Jornal da Leucemia
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Abstrato

Combinação terapêutica de nanolipossomal Safingol e nanolipossomal Ceramida para leucemia mieloide aguda

Timothy J Brown, Aileen M. Garcia, Lindsey N Kissinger, Sriram S Shanmugavelandy, Xujung Wang1, Myles C Cabot, Mark Kester, David F Claxton1 e Brian M Barth

Novas abordagens para aumentar a eficácia de terapêuticas baseadas em ceramida são de interesse para o tratamento de leucemia mieloide aguda (LMA). A ceramida é um esfingolipídeo bioativo que há muito tempo foi estabelecido como um indutor de apoptose. Fomos pioneiros no esforço para desenvolver nanolipossomal C6-ceramida (Lip-C6) como uma terapêutica anticâncer e recentemente nos engajamos em esforços para aumentar sua eficácia terapêutica. O catabolismo da ceramida pela ceramidase ácida e subsequentemente esfingosina quinase 1 produz o metabólito oncogênico esfingosina-1-fosfato (S1P). Portanto, no presente estudo, levantamos a hipótese de que o direcionamento dessa via metabólica com o inibidor da esfingosina quinase 1 safingol aumentaria a eficácia anti-LMA do Lip-C6. Geramos e avaliamos nanolipossomas encapsulando safingol (Lip-Saf), em combinação com Lip-C6 usando linhas de células de LMA e amostras primárias de pacientes com LMA. Esta combinação exerceu eficácia terapêutica sinérgica usando células HL-60 e KG-1, e eficácia aditiva usando células HL-60/VCR. Em contraste, a combinação de Lip-C6 e Lip-Saf produziu um efeito antagônico usando a linhagem de células AML murinas C1498 e este efeito foi correlacionado com um aumento na autofagia como um potente mecanismo de sobrevivência à leucemia. Curiosamente, usando um inibidor da glicosilação de ceramida, o tamoxifeno nanolipossomal, observamos eficácia anti-AML sinérgica usando a linhagem de células C1498, demonstrando que manipulações únicas do metabolismo da ceramida podem ser prevalentes em diferentes AMLs. Por fim, avaliamos amostras de AML de pacientes primários com prognóstico favorável e prognóstico ruim e observamos eficácia combinatória de Lip-C6 e Lip-Saf. Isso foi refletido por uma diminuição na autofagia e aumento concomitante na apoptose, bem como a capacidade de bloquear a capacidade de formação de colônias. No geral, esses resultados demonstraram que a eficácia do Lip-C6 como terapia experimental anti-LMA pode ser drasticamente aumentada por meio da combinação com inibidores do metabolismo da ceramida.