Design de Medicamentos: Acesso Aberto
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Abstrato

Um novo design adaptativo baseado em Simon com foco na heterogeneidade da subpopulação

Jacques Medioni, Caroline Tournoux-Facon e Yann De Rycke

Enquadramento: Os ensaios de fase III podem falhar, levando ao encerramento do desenvolvimento do medicamento. Isto pode resultar de subpopulações heterogéneas, como uma subpopulação de doentes sensíveis aos medicamentos e uma subpopulação de doentes insensíveis aos medicamentos ou subtipos biológicos.

Métodos: Os métodos tradicionais de fase II não detectam heterogeneidade de subpopulações. Propusemos um novo desenho adaptativo para ensaios de fase II, adaptado do desenho “Minimax” de Simon, onde se pôde destacar a heterogeneidade entre duas subpopulações.

Resultados: A ineficácia do medicamento numa ou duas subpopulações pôde ser determinada nos estádios um e dois e a eficácia do medicamento no estádio dois. O design Simon único e dois designs Simon independentes foram comparados ao design adaptativo utilizando erros calculados do tipo I e II, tamanho esperado e máximo da amostra e a probabilidade de detetar subpopulações insensíveis a medicamentos. Para o desenho adaptativo, os erros do tipo I e II calculados foram semelhantes aos de um único desenho Simon, o tamanho da amostra foi menor do que com os dois desenhos independentes do Simon (entre menos 25 e 40% de doentes) e a probabilidade de detetar insensibilidade aos medicamentos subpopulações manteve-se em 40%. É apresentado um exemplo com dados reais.

Conclusão: No caso de diferentes subpopulações de doentes ou subtipos biológicos, o nosso desenho adaptativo pode ajudar a selecionar a subpopulação sensível ao fármaco num único ensaio.