Jornal de Ensaios Clínicos
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Abstrato

Um estudo paralelo de fase 1 randomizado, controlado por placebo do novo receptor ativado por proliferador de peroxissoma δ agonista REN001 em voluntários saudáveis ​​durante e após a imobilização dos membros

Madhu Davies*, Alejandro Dorenbaum, Shulin Wang, Bettina Mittendorfer

Objectivo: Avaliar a segurança, tolerabilidade e efeitos do agonista REN001 do receptor δ activado por proliferador de peroxissoma (PPARδ) na recuperação muscular após imobilização dos membros.

Métodos: Os adultos saudáveis ​​elegíveis foram designados aleatoriamente 1:1 para REN001 100 mg duas vezes por dia ou placebo durante 28 dias. Os participantes foram imobilizados com as pernas com joelheiras e usaram canadianas durante 1 a 14 dias. Foram avaliadas as alterações na força muscular, na expressão génica das biópsias musculares e na área transversal muscular (AST) na perna imobilizada. Após 14 dias da administração, a cinta foi removida e os indivíduos tomaram o medicamento em estudo durante mais 14 dias, retomando gradualmente a atividade física regular. O objetivo farmacodinâmico primário foi a alteração desde o início até ao dia 21 da força muscular medida pela extensão do joelho.

Resultados: Vinte e quatro participantes do sexo masculino foram inscritos e tratados, 12 em cada grupo de tratamento. Quatro participantes (16,7%, 2 em cada grupo) descontinuaram prematuramente. No endpoint primário, os indivíduos tratados com REN001 tiveram maiores aumentos médios desde o início até ao Dia 21 na força de extensão do joelho único versus placebo (modelos mistos, medidas repetidas e modelos mistos de análise covariável de base, valores de P ambos <0 ,05). Os indivíduos tratados com REN001 tiveram aumentos de até 3,5 vezes desde o início do dia 14 na isozima 4 da piruvato desidrogenase lipoamida quinase, semelhante à angiopoietina 4 e no membro 34 da família de transportadores de soluto 25, importantes genes regulados por PPARδ envolvidos na função mitocondrial e na biogénese. Não foram observadas diferenças entre os grupos de tratamento na alteração média da linha de base na CSA muscular ou no volume muscular. Foram notificados eventos adversos por 58,3% que tomaram REN001 vs. nenhum foi grave ou grave e todos foram resolvidos sem sequelas.

Conclusão: O REN001 foi seguro e bem tolerado neste estudo. Os dados deste estudo em humanos suportam a segurança e a suposta ação dos agonistas do PPARδ, prevenindo a atrofia muscular e aumentando a força muscular, fornecendo uma justificação para avaliar o REN001 em doentes com miopatias mitocondriais.