Jornal da Leucemia
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Abstrato

Mutações do domínio da cinase Abl em pacientes egípcios com leucemia mieloide crônica tratados com Imatinib

Yasser H Elnahass, Hossam K Mahmoud, Fahmy T Ali, Mohamed R Mohamed, Mahmoud M Said, Mohamad Abdel Moaty Samra, Mohamed AM Ali, Amir Salem e Wafaa H ElMetnawy

Histórico: Mutações pontuais no domínio da cinase ABL (AKD) do gene BCR-ABL são a causa mais comum de resistência a pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) tratados com mesilato de imatinibe (IM). Objetivos: Avaliar a frequência, o tipo e o impacto das mutações da AKD no prognóstico em uma coorte de pacientes egípcios com LMC. Pacientes e métodos: Medições seriadas do nível de transcrições BCR-ABL em 175 pacientes com LMC tratados com IM foram realizadas usando reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (RQ-PCR). A triagem de mutações foi realizada por reação em cadeia da polimerase de oligonucleotídeo específico de alelo (ASO-PCR) em 72 pacientes, incluindo todos os 42 respondedores não ideais; 28 pacientes resistentes, 18 respondedores subótimos, além de 30 pacientes selecionados aleatoriamente com nível de transcrição estável/decrescente representando uma categoria de respondedor ideal. Resultados: Mutações AKD foram detectadas em 16/28 pacientes resistentes (57%) no momento de aumento >2 vezes no transcrito BCR-ABL e em nenhum dos 44 respondedores ótimos ou subótimos (0%) com níveis de transcrição decrescentes ou estáveis. De 16 pacientes positivos, mutações P-loop foram detectadas em 9 pacientes; Q252H em 3 pacientes (19%), Y253H em 2 pacientes (12%), Y253F em 2 pacientes (12%) e E255K em 2 pacientes (12%). T315I foi detectado em 1/16 (6%) pacientes. Em relação à mutação não P-loop; V299L foi detectado em um paciente (6%), M351T em 4 pacientes (25%), F359V em 2 pacientes (12%). Um paciente tinha mutações Y253H e E255K. Dez/16 (62%) pacientes portadores de mutações apresentaram progressão da doença versus 1/56 (2%) no grupo sem mutação (p=0,001). A sobrevida livre de progressão (SLP) mediana e a sobrevida global (SG) do grupo com mutação foram de 13,5 meses e 37,5 meses, respectivamente versus 42,6 meses no grupo sem mutação (p=0,001). A SLP e SG estimadas em 49 meses em pacientes com mutações foram de 37,5% e 56,3% respectivamente versus 98,2% em portadores sem mutação (p<0,001). Mutações detectadas na fase crônica (FC) foram principalmente não P-loop (5/6, 83%), enquanto mutações detectadas na fase acelerada (FA) e crise blástica aguda (CBA) foram principalmente localizadas nas regiões P-loop e gate keeper (8/10, 80%). Pacientes portadores de mutações P-loop/T315I apresentaram SLP e SG mais pobres; 14 meses (7,5-38) e 10 meses (3-40) versus 42 meses (39-45) e 42 meses (9-45) em portadores de mutações não-P-loop, respectivamente (p=0,003 e p=0,017). Conclusão: Um aumento na transcrição BCR-ABL de >2 vezes em pacientes resistentes a IM pode sinalizar progressão que implica testes para mutações AKD e planejamento precoce para inibidores de tirosina quinase de segunda geração (TKIs). Mutações P-loop estão significativamente associadas a fases avançadas de LMC e SO mais pobre do que mutações não-P-loop. ASOPCR é uma ferramenta valiosa para detecção de mutações em países onde instalações de sequenciamento não estão disponíveis.