Quimioterapia: acesso aberto
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Abstrato

Efeito antitumoral de Il-2 e TRAIL expresso por Salmonella: uma proposta imunoterapêutica contra o cancro da bexiga in vitro e in vivo por iNOS, ativação de caspases, modulação do sistema imunitário e regressão tumoral

Bruna Dias de Lima Fragelli, Joice Margareth de Almeida Rodolpho, Krissia Franco de Godoy, Luciana Camillo, Cynthia Aparecida de Castro, Patricia Brassolatti, Ricardo Carneiro Borra, Adilson José da Silva, André Vessoni Alexandrino, Maria Teresa Marques Novo-Mansur, Camila Tita Nogueira, Fernanda de Freitas Aníbal

A IL-2 e o TRAIL são agentes terapêuticos conhecidos pelo seu papel antitumoral, mas podem ser rapidamente eliminados pelo organismo ou ser citotóxicos, comprometendo a sua função. Para reverter este impasse, a síntese destes agentes por bactérias vivas diretamente no tumor é uma abordagem viável, devido à preferência das bactérias em colonizar o tecido tumoral. Isto acontece devido à elevada grelha de nutrientes deste microambiente e à possível fuga do sistema imunitário, uma vez que os tumores sólidos são isquémicos e apresentam regiões de hipoxia. Neste contexto, a Salmonella atenuada representa um vetor vivo promissor para a entrega de moléculas antitumorais. O presente estudo investigou os efeitos da IL-2, TRAIL e mistura de proteínas expressas por Salmonella recombinante , estirpe SL3261, com uma construção única e inovadora com proteínas IL-2 e TRAIL, em células de cancro da bexiga e em ratinhos C57BL/6. A linhagem celular de cancro da bexiga humana RT4 foi exposta durante 24 e 48 horas a estas proteínas e analisadas com citometria de fluxo, ELISA, corantes e anticorpos fluorescentes. No modelo animal, a indução tumoral foi realizada com células MB49, seguida de tratamento com estirpes bacterianas e recolha de tecidos e órgãos para análise. Os resultados demonstraram que ambos os agentes são citotóxicos para as células tumorais, uma vez que provocam uma diminuição da viabilidade celular, modificação da sua morfologia adequada e indução de apoptose. Este efeito é provocado pela activação da enzima iNOS pela IL-2, que leva à produção de Óxido Nítrico (NO) com consequente activação de genes que levam à degradação do ADN e pela activação da família Caspase pelo TRAIL, provocando apoptose. Em ratinhos, verificou-se uma importante regressão da progressão tumoral e modulação do sistema imunitário. Portanto, a IL-2, TRAIL e MIX sintetizados por Salmonella recombinante apresentam um potencial promissor na terapia do cancro da bexiga.