Jornal de Imunologia Clínica e Celular
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Abstrato

Resistência à apoptose no tecido sinovial da artrite reumatóide

Charles J. Malemud

A patogênese da artrite reumatoide (AR) evolui da imunidade celular e humoral desregulada, resultando em uma resposta inflamatória crônica e sistêmica. Perpetuar a inflamação sustentada nas articulações sinoviais da AR requer a migração e retenção de linfócitos T ativados, linfócitos B, mastócitos, neutrófilos e células apresentadoras de antígenos. O tecido sinovial se torna hiperplásico como resultado da proliferação descontrolada de sinoviócitos e da resistência dos sinoviócitos, células imunes e inflamatórias à apoptose. A proliferação dos sinoviócitos é sustentada principalmente pelos níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias no meio articular sinovial da AR. Assim, citocinas pró-inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral-α, interleucina-(IL)-1β e IL-6, IL-17, interferon-γ, entre outras, ativam predominantemente a proteína quinase ativada por estresse/proteína quinase ativada por mitógeno (SAPK/MAPK) e as vias de sinalização Janus quinase/transdutores de sinal e ativadores de transcrição (JAK/STAT) que são conhecidas por causar a indução de apoptose. No entanto, a ativação das vias SAPK/MAPK e/ou JAK/STAT também pode causar 'interferência' e ativação da via fosfatidilinositol-3-quinase/Akt, o que geralmente resulta em sobrevivência celular aberrante. O tecido sinovial das articulações sinoviais da AR também é caracterizado por níveis elevados de proteínas antiapoptose que suprimem a resposta apoptótica. Uma das principais respostas clínicas de pacientes com AR à terapia com metotrexato, sulfasalzina e leflunomida, ou medicamentos biológicos antirreumáticos modificadores da doença, como antagonistas do fator de necrose tumoral-α e do receptor de IL-6, é, na verdade, suprimir a ativação da transdução de sinal que inibe a apoptose, reduzindo assim a sobrevivência de células T e B, macrófagos e células inflamatórias. Além disso, várias estratégias experimentais novas também estão sendo consideradas com a visão de neutralizar as moléculas consideradas responsáveis ​​pela resistência do tecido sinovial à apoptose. Assim, estimular a apoptose pode melhorar a artrite. Esses alvos incluem um grupo de proteínas relacionadas ao fator de necrose tumoral, as proteínas bcl-2 somente BH3, ligante Fas, citocinas como IL-17 e IL-19, modulador de apoptose regulado positivamente por p53 e survivina.