Distúrbios Pancreáticos e Terapia
Acesso livre
ISSN: 2165-7092
ISSN: 2165-7092
Jessemae L Welsh, Juan Du, Zita A Sibenaller, Sean M Martin, C Michael Knudson e Joseph J Cullen
O ascorbato farmacológico induz autofagia no cancro do pâncreas, que se caracteriza pela acumulação de autofagossomas e pelo processamento da cadeia leve 3 da proteína associada aos microtúbulos (LC3) na forma lipídica, LC3-II. Estudos anteriores demonstraram a regulação positiva de LC3-II em células de cancro pancreático após quimioterapia com gencitabina ou radiação ionizante. O objetivo deste estudo foi determinar o papel da autofagia na citotoxicidade farmacológica induzida pelo ascorbato. As células de cancro pancreático foram geradas para sobre-expressar estavelmente a LC3 fundida a uma proteína verde fluorescente (MIA PaCa-2 LC3-GFP). As células MIA PaCa-2 LC3-GFP apresentaram uma relação LC3-II/LC3-I mais elevada às 6 e 24 horas e demonstraram uma vantagem de sobrevivência clonogénica após tratamento farmacológico com ascorbato em comparação com as células parentais. Nas células com knockdown de Atg5, verificou-se um aumento da suscetibilidade à citotoxicidade farmacológica induzida pelo ascorbato. Os nossos dados indicam que a autofagia pode ser um importante mecanismo de sobrevivência após a citotoxicidade farmacológica induzida pelo ascorbato, enquanto o comprometimento da autofagia pode re-sensibilizar as células ao ascorbato. A sobreexpressão de LC3 tem um efeito protetor na sobrevivência celular após tratamento com ascorbato. Os medicamentos moduladores da autofagia podem ser um complemento importante para o aumento da citotoxicidade induzida pelo ascorbato, bem como uma potencial terapia para a ressensibilização de tumores resistentes à quimiorradiação.