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Abstrato

Análise bioinformática: ligação de quimiossensibilidade e características estruturais 2D de ligantes direcionados para proteínas quinases em ramos da árvore Kinome

David G. Covell

Foi proposta uma estratégia bioinformática para ligar fragmentos estruturais do ligante Protein Data Bank (PDB) à bioatividade ChEMBL IC ₅₀ das Proteínas Quinases (PKs). Um procedimento de bootstrap, baseado na enumeração exaustiva, foi utilizado para montar e avaliar estatisticamente conjuntos de fragmentos que foram enriquecidos para ligantes que têm como alvo PKs em ramos separados da árvore kinome. Os resultados descobriram que as sondas compostas por seis fragmentos devolvem 84% de previsões corretas para os ligantes PKs seletivos de ramo. Foram utilizados mapas auto-organizados para agrupar as sondas enriquecidas de seis fragmentos e, separadamente, os dados ChEMBL IC50 _, para identificar fragmentos seletivos de ramificação e ligantes quimiosseletivos de ramificação. Uma tabela de contingência, baseada na co-ocorrência de ligantes quimiosselectivos de ramo possuindo fragmentos selectivos de ramo, utilizada para testes exactos de independência de Fisher, encontrou uma recuperação média de 44% para os ligantes quimiosselectivos de ramo. Sete por cento (7%) destes casos representam correspondências estruturais exatas com ligantes PDB, incluindo oito compostos oncológicos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA). A análise do local de ligação de fragmentos seletivos de ramificação enriquecidos para estes ligantes da FDA encontrou papéis para as principais interações hidrofóbicas e não hidrofóbicas. A extensão global destes resultados encontrou um subconjunto de 402 ligantes quimiosseletivos de ramificação com fragmentos seletivos de ramificação enriquecidos, mas sem dados cristalográficos, como candidatos para o direcionamento seletivo de PKs. Estes resultados alargam o uso da mineração seletiva de fragmentos de bibliotecas químicas destinadas a descobrir ligantes que têm como alvo as PKs em ramos separados do kinome.