Jornal de Pesquisa Óssea
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Abstrato

As redes de comunicação célula-célula propõem uma modulação do nicho de células estaminais hematopoiéticas através da invasão de células de carcinoma da mama

Tobias Dittrich, Manja Wobus, Wenlian Qiao, Peter W Zandstra e Martin Bornhäuser

Enquadramento: A medula óssea humana pode tornar-se alvo de células tumorais disseminadas numa proporção relevante de doentes com cancro da mama. No entanto, a fisiopatologia subjacente não está completamente esclarecida. Este estudo tem como objetivo identificar e caracterizar potenciais mecanismos que modulam o microambiente hematopoiético da medula óssea através da invasão de células de cancro da mama (CBC) como base para avaliação experimental.

Métodos: Redes estáticas de comunicação célula-célula, representando a sinalização integrada entre linhagens celulares de carcinoma da mama (MCF-7 ou MDA-MB-231), células estromais mesenquimais derivadas da medula óssea (MSC) e células estaminais e progenitoras hematopoiéticas (HSPC), foram construídos in-silico combinando genes diferencialmente sobre-expressos das populações celulares envolvidas com interações ligante-receptor conhecidas. Utilizando as redes como orientação, a relevância fisiopatológica das populações analisadas para as anormalidades hematológicas iniciadas pelo cancro da mama foi avaliada pela mineração sistemática da literatura. A modelação de co-cultura in vitro foi realizada para avaliar os efeitos parácrinos do CBC na sinalização MSC-HSPC e para validar as principais implicações da rede de sinalização exposta.

Resultados: As células do cancro da mama exibiram uma intensa sinalização intercelular bidirecional com MSC e, em menor grau, com HSPC. Foi relatado que os sinais derivados de CBC recrutam CTM para locais de cancro da mama, ativam fibroblastos associados a tumores (TAF) e modificam a diferenciação de CTM. Os sinais derivados do microambiente hematopoiético estavam predominantemente associados à atração do CBC e à progressão metastática. Os potenciais ligantes que protegem contra as metástases foram exclusivamente derivados de HSPC. A modelação de co-cultura in vitro revelou que o CBC mediou a perda do fator de suporte da hematopoiese derivado do nicho SDF-1 e o aparecimento de FGF-2 na interação MSC-HSPC.

Conclusão: Propomos uma modulação das CTM pelo CBC, entre outras através da via FGF-2/FGFR1, resultando na ativação do TAF, geração de um estroma tumoral vascularizado, progressão do cancro da mama e consequente comprometimento da hematopoiese pela redução dos níveis de SDF -1 . Estas alterações indiretas no nicho do HSC após a invasão do CBC podem aumentar a vulnerabilidade à metástase óssea em doentes com cancro da mama.