Bruce D. Dado
O trabalho de desenvolvimento de medicamentos para a hepatite B crónica (CHB) tem estado em grande parte estagnado durante a última década ou mais. Embora um sólido trabalho epidemiológico tenha demonstrado que a depuração sero da HbsAg (cura funcional) está associada a um risco bastante reduzido de cirrose ou CHC, nem a terapêutica com interferão nem a terapêutica com núcleo(t)ide a longo prazo estão associadas a taxas significativas de cura funcional. Com os recentes sucessos alcançados no tratamento curativo da Hepatite C, o campo regressou aos esforços curativos na CHB e houve uma explosão no desenvolvimento de medicamentos pré-clínicos contra novos alvos. No âmbito deste processo, foram obtidos novos conhecimentos sobre a biologia do CHB. Esta palestra irá focar-se em como estes novos insights biológicos se estão a traduzir em esforços de descoberta de novos medicamentos, no desempenho destas novas classes de medicamentos na clínica e no papel mais esperado da combinação destes medicamentos é alcançar taxas significativas e cura funcional com terapia finita. Com elevada morbilidade e mortalidade em todo o mundo, existindo um grande interesse em terapias eficazes para o vírus da hepatite B crónica (CHB).
Existem várias dezenas de agentes experimentais a serem desenvolvidos para o tratamento da CHB. Antivirais de ação direta que interferem com uma etapa específica da replicação viral, agentes direcionados para o hospedeiro que inibem a replicação viral modificando a função da célula hospedeira, os DAA em desenvolvimento são terapias de interferência de RNA, formação de DNA circular covalentemente fechado (cccDNA) e inibidores da transcrição, inibidores do núcleo/capsídeo, inibidores da transcriptase reversa, inibidores da libertação do antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), oligonucleótidos anti-sentido, incluindo agonistas do recetor Toll-like, inibidores do ponto de controlo imunitário, interferão.
Neste artigo discutimos o estádio clínico de desenvolvimento do agente para o tratamento da CHB, bem como as estratégias e agentes que se encontram atualmente na fase de avaliação e descoberta de possíveis alvos futuros. Alguns dos avanços recentes na investigação levaram à esperança de uma abordagem combinada que possa ter uma cura funcional para a CHB num futuro não distante. O vírus da hepatite B é um vírus pequeno, envelopado e parcialmente de ADN de dupla cadeia, que pertence à família Hepadnaviridae . Estima-se que 240 milhões de pessoas estejam cronicamente infectadas pelo VHB em todo o mundo, aproximadamente 75% das quais residem na Ásia e 12% em África.
Embora a prevalência global da hepatite B crónica (CHB) seja substancialmente mais baixa nos países ocidentais, mesmo nos EUA estima-se que a população com CHB possa atingir 2,2 milhões de pessoas. Embora nem todos os doentes com CHB desenvolvam complicações, esta está entre as principais causas de doença hepática, cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC) em todo o mundo, sendo que cerca de 15-40% dos doentes com CHB desenvolvem sequelas graves durante a vida. Embora estas terapêuticas possam diminuir os riscos de descompensação hepática e CHC e melhorar a sobrevivência. Geralmente não produzem depuração do antigénio de superfície da hepatite B (HBs) (HBsAg). A perda de AgHBs tem sido referida como uma “cura funcional” porque está associada à redução da necroinflamação hepática, aumento da regressão da fibrose hepática, normalização dos níveis de alanina aminotransferase (ALT), redução do risco de cirrose hepática, descompensação e CHC, e aumento da sobrevivência . Uma vez que o IFN está associado a efeitos adversos substanciais em muitos doentes e requer administração parentérica, é apenas utilizado numa pequena percentagem de doentes com CHB. A perda de AgHBs é ainda menor nos doentes que recebem terapêutica NUC; mesmo com terapêutica a longo prazo durante 5-7 anos, a perda de AgHBs só foi observada em 0,3-5% dos doentes HBeAg-negativos e 0-11,8% dos doentes HBeAg-positivos permaneceram em grande parte estagnados durante a última década ou mais. Embora um sólido trabalho epidemiológico tenha demonstrado que a seroclearance da HbsAg (cura funcional) está associada a um risco bastante reduzido de cirrose ou CHC, nem a terapêutica com interferão nem a terapêutica com nucleos(t)ides a longo prazo estão associadas a taxas significativas de cura funcional. Com os recentes sucessos alcançados no tratamento curativo da Hepatite C, o campo regressou aos esforços curativos na CHB e houve uma explosão no desenvolvimento de medicamentos pré-clínicos contra novos alvos. No âmbito deste processo, foram obtidos novos conhecimentos sobre a biologia do CHB.
Esta palestra irá focar-se em como estes novos insights biológicos se estão a traduzir em esforços de descoberta de novos medicamentos, no desempenho destas novas classes de medicamentos na clínica e no papel mais esperado da combinação destes medicamentos é alcançar taxas significativas e cura funcional com terapia finita. Com elevada morbilidade e mortalidade em todo o mundo, existindo um grande interesse em terapias eficazes para o vírus da hepatite B crónica (CHB).