Quimioterapia: acesso aberto
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Abstrato

Descoberta de novo híbrido com derivados de resveratrol e éster de Hantzsch como ativadores induzem morte celular autofágica em células tumorais NCI-H460 através da produção de ERO

George Martin*, Stephen Karong

Com base no design integrado de medicamentos baseados em fragmentos, na síntese e nas avaliações in vivo , uma série de novos derivados de resveratrol e éster de hantzsch (ReHa) são descobertos como indutores de morte autofágica. O composto ReHa-2 é o indutor mais potente com valores de IC50 tão baixos como 9,9 mM em comparação com a molécula Nitrendipina (NIP) na morte celular autofágica. O composto ReHa-2 leva à morte das células autofágicas em vez de necrose ou apoptose em células NCI-H460 humanas. Estudo mecanístico revela que o ReHa-2 é capaz de aumentar a proteína LC3-II (um marcador de autofagia) e reduzir o p62 de forma dependente do tempo e da dose. Além disso, o ReHa-2 pode ativar a via do sinal MAPKs e Akt. Além disso, identificámos que o ReHa-2 desencadeou mais geração de ERO em comparação com o NIP nas células NCI-H460. Notavelmente, a citotoxicidade induzida por ReHa-2 contra células NCI-H460 pode ser significativamente revista pelo pré-tratamento das células com CAT (um eliminador específico de H ₂ O ₂ ) e DTT (um nucleófilo contendo sulfidrila para extinguir ERO), sugerindo que as ERO (incluindo principalmente H ₂ O ₂ ) induzidas por ReHa-2 são responsáveis ​​pela sua citotoxicidade contra células NCI-H460. Os nossos resultados sugerem que o ReHa-2 apresenta potentes ativadores ao induzir a morte celular autofágica através da produção de ERO.