Jornal de antivirais e antirretrovirais
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Abstrato

Vias de resistência aos fármacos e impacto da mutação da protease L10I/V nos subtipos não-B do VIH-1

Alpha Haidara, Annie Chamberland, Mohamed Sylla, Souleymane Ag Aboubacrine, Mamadou Cissé, Hamar A. Traore, Moussa Y. Maiga, Anatole Tounkara, Vinh Kim Nguyen e Cécile L. Tremblay

Enquadramento: As vias moleculares para a resistência aos medicamentos ainda não foram completamente caracterizadas nos subtipos não-B do VIH-1. Além disso, polimorfismos como a protease L10I/V são ubíquos nos subtipos não-B, mas as suas implicações biológicas são ainda desconhecidas. Avaliámos as vias de resistência emergentes na falha do tratamento numa coorte de indivíduos infectados pelo VIH no Mali e caracterizámos in vitro o papel do L10I/V.
Métodos: O teste de resistência genotípica foi realizado em plasma obtido de 132 indivíduos infectados pelo VIH do Mali antes e após 9 meses de tratamento através de sequenciação populacional. Os vírus quiméricos CRF02_AG contendo mutantes 10I/V CRF02_AG foram construídos utilizando mutagénese dirigida ao local e a susceptibilidade a inibidores de protease (PI), bem como a capacidade replicativa foram determinadas num ensaio de cultura de PBMC.
Resultados: No início do tratamento, 11/132 (8,3%; IC 95% 3,6-13,0%) doentes apresentavam mutações de resistência aos ITRN (D67N, T69N, L210W, K219E e T215A) ou ITRNN (K103N , V108I e V179E). Entre estes 11 doentes, 5 com mutações ITRNN apresentaram falência virológica após 9 meses de tratamento. Outros seis com uma mutação análoga à timidina (TAM) não apresentaram resistência completa. No geral, 18/132 (14,0%; IC 95% 8,1-19,9%) doentes falharam aos 9 meses e as mutações de resistência aos ITRN ou ITRNN puderam ser identificadas em 8 (6,10%; IC 95 % 2,0-10,2%). A mutação do ITRN M184V foi a mais comummente observada, seguida pelas mutações do ITRNN Y181C e K103N. Polimorfismos em proteases como L10I/V foram observados com frequência. O seu papel foi avaliado in vitro. O CRF02_AG _{wt_10L} apresentou um ligeiro aumento da IC50 para o darunavir, lopinavir e nelfinavir em comparação com o subtipo B _{HXB2_10L} com 1,2, 1,3 e 1,5 Fold-Changes (FC), respetivamente. Os vírus mutantes CRF02_AG _L10I e CRF02_AG _L10V apresentaram um ligeiro aumento do IC50 para o indinavir com 1,30 e 1,20 FC e uma ligeira diminuição do IC50 para o lopinavir com 0,78 FC e 0,75 FC respetivamente em comparação com o CRF02_AG _{wt_10L} . Não observámos qualquer diferença na capacidade replicativa entre o CRF02_AG _{wt_10L} e o HXB2. No entanto, em comparação com o CRF02_AG _{wt_10L} , os mutantes, os vírus CRF02_AG _L10I e CRF02_AG _L10V apresentaram uma redução significativa da capacidade de replicação em 10% (p<0,03) e 12% (p<0,02), respetivamente.
Conclusão : A resistência primária aos ITRN e ITRNN tem impacto na resposta ao tratamento. A presença de uma única mutação TAM pode ter um impacto limitado no tratamento de primeira linha em CRF02_AG. Um polimorfismo comum nos subtipos não-B, o L10V, pode afetar a suscetibilidade de certos IP. No contexto da utilização em larga escala de antirretrovirais, é importante monitorizar o aparecimento de resistência nos subtipos não-B para preservar as opções de tratamento.