Jornal de Imunologia Clínica e Celular
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Abstrato

Tetrapirroles endógenos influenciam as respostas dos leucócitos ao lipopolissacarídeo no sangue humano: evidências pré-clínicas que demonstram o potencial antiinflamatório da biliverdina

Kavita Bisht, Jens Tampe, Cecilia Shing, Bhavisha Bakrania, James Winearls, John Fraser, Karl-Heinz Wagner e Andrew C. Bulmer

A sepse está associada à função imunológica anormal do hospedeiro em resposta à exposição a patógenos, incluindo endotoxina (lipopolissacarídeo; LPS). As citocinas desempenham papéis cruciais na indução e resolução da inflamação na sepse. Portanto, o objetivo principal deste estudo foi investigar os efeitos de tetrapirroles endógenos, incluindo biliverdina (BV) e bilirrubina não conjugada (UCB) em citocinas induzidas por LPS no sangue humano. Biliverdina e UCB são subprodutos do catabolismo do heme e têm fortes efeitos citoprotetores, antioxidantes e anti-inflamatórios. No presente estudo, sangue humano total suplementado com BV e sem foi incubado na presença ou ausência de LPS por 4 e 8 horas. Posteriormente, o sangue total foi analisado para expressão gênica e proteica de citocinas, incluindo IL-1β, IL-6, TNF, IFN-γ, IL-1Ra e IL-8. Biliverdina (50 μM) diminuiu significativamente a expressão gênica mediada por LPS de IL-1β, IL-6, IFN-γ, IL-1Ra e IL-8 ( P < 0,05). Além disso, BV diminuiu significativamente a secreção induzida por LPS de IL-1β e IL-8 ( P < 0,05). Amostras de soro de indivíduos humanos e ratos Gunn selvagens e hiperbilirrubinêmicos também foram usadas para avaliar a relação entre bilirrubina circulante e expressão/produção de citocinas. Correlações positivas significativas entre concentrações basais de UCB no sangue humano e expressão gênica mediada por LPS de IL-1β (R = 0,929), IFN-γ (R = 0,809), IL-1Ra (R = 0,786) e IL-8 (R = 0,857) foram observadas em amostras de sangue (todos P < 0,05). Esses dados foram apoiados por concentrações basais aumentadas de IL-1β em ratos Gunn hiperbilirrubinêmicos ( P < 0,05). Amostras de sangue também foram investigadas para expressão do receptor do complemento-5 (C5aR). A estimulação do sangue com LPS diminuiu a expressão gênica do C5aR (P < 0,05). O tratamento do sangue com BV sozinho e na presença de LPS tendeu a diminuir a expressão do C5aR ( P = 0,08). Esses dados indicam que o BV suplementado inibe a resposta ex vivo do sangue humano ao LPS. Surpreendentemente, no entanto, o UCB basal foi associado a uma resposta inflamatória elevada ao LPS. Este é o primeiro estudo a explorar os efeitos do BV em um modelo humano pré-clínico de inflamação e sugere que o BV pode representar um alvo antiinflamatório para a prevenção da inflamação mediada por LPS in vivo .