Jornal de antivirais e antirretrovirais
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Abstrato

Peptídeos antimicrobianos catiónicos desenhados contendo motivos de interação com o colesterol para atingir os envelopes virais

Mary L Hasek, Jonathan D Steckbeck, Berthony Deslouches, Jodi K Craigo e Ronald C Montelaro

Nas últimas décadas, têm sido feitos esforços para conceber racionalmente peptídeos antimicrobianos (AMPs) para utilização como terapêutica antimicrobiana alternativa. O peptídeo antimicrobiano catiónico desenhado de novo (eCAP) WLBU2 é um peptídeo de 24 resíduos composto por arginina, triptofano e valina sequenciado computacionalmente para formar uma hélice anfipática otimizada. Prevê-se que a atividade antimicrobiana do WLBU2 ocorra através da interação peptídica com as membranas lipídicas, levando à rutura da bicamada. A atividade antibacteriana do WLBU2 foi demonstrada contra uma vasta gama de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas resistentes aos antibióticos. Demonstrou-se que os peptídeos antimicrobianos naturais inativam os vírus envelopados, embora em concentrações de peptídeos superiores às necessárias para a morte bacteriana. Embora os envelopes virais não tenham a mesma carga superficial negativa que se presume ser a base para a atividade antibacteriana do WLBU2, a maioria das membranas dos vírus dos mamíferos são enriquecidas em colesterol em relação às células hospedeiras. Com base nesta característica estrutural, o WLBU2 foi modificado pela adição de motivos de consenso de aminoácidos de reconhecimento do colesterol (CRAC) para aumentar a atividade antiviral contra vírus de mamíferos envelopados. Os peptídeos WLBU2 modificados por CRAC foram testados contra o vírus da imunodeficiência humana (VIH), gripe A e vírus da dengue (DENV) para avaliar a atividade antiviral contra vírus com níveis marcadamente diferentes de exposição lipídica superficial e contra células de mamíferos para avaliar o potencial citotoxicidade. A atividade antiviral foi aumentada pelo motivo CRAC e demonstrou a maior eficácia contra o DENV e a menor contra o VIH, inversamente ao nível de exposição da membrana superficial. Estes estudos revelam pela primeira vez uma gama inesperada de actividade peptídica manipulada contra um amplo grupo de diferentes vírus alvo com composições de membrana muito diferentes e indicam a capacidade da modificação do motivo CRAC para aumentar a actividade antiviral.