Jornal de Imunologia Clínica e Celular
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Abstrato

ER β e ER α regulam diferencialmente a ativação de células T NKT e V γ 4+ e a resposta de células T reguladoras em camundongos infectados com Coxsackievirus B3

Sally Huber

Objetivos: A miocardite induzida pelo Coxsackievirus B3 (CVB3) é dependente do sexo, com os machos desenvolvendo doença mais grave do que as fêmeas. Estudos anteriores mostraram que os hormônios associados ao sexo determinam o viés sexual, com a testosterona e a progesterona promovendo a miocardite, enquanto o estrogênio (E2) é protetor. Existem dois principais receptores de estrogênio: o receptor de estrogênio alfa (ERα) e o receptor de estrogênio beta (ERβ). O objetivo do estudo atual foi determinar o papel relativo desses receptores na suscetibilidade à miocardite e o mecanismo de sua ação.
Métodos: Camundongos fêmeas C57Bl/6 selvagens e camundongos C57Bl/6 deficientes em ERα ou ERβ foram infectados intraperitonealmente com 102 unidades formadoras de placas CVB3. Após 7 dias, os corações foram avaliados quanto aos títulos de vírus por ensaio de formação de placas e inflamação miocárdica. Células linfoides do baço ou infiltrando o coração foram caracterizadas pela marcação com anticorpos incluindo CD4, CD25, FoxP3, IFNγ, IL-4, CD11b, CD1d, Vγ4, TCRβ, ou com CD1d-tetrâmero e avaliadas por citometria de fluxo. Para confirmar que a sinalização através de receptores de estrogênio distintos controlava a suscetibilidade à miocardite e a resposta das células T reguladoras, camundongos C57Bl/6 machos foram tratados com o agonista específico de ERα, propil pirazol triol (PPT), agonista de ERβ, diarilpropionitrila (DPN), ou 17-β-estradiol (E2) como um agonista não específico do receptor de estrogênio.
Resultados: Miocardite, títulos de vírus cardíacos e viés de CD4+ Th1 (IFNγ) foram aumentados em ERαKO infectado e diminuídos em camundongos ERβKO infectados em comparação com os controles C57Bl/6. O viés CD4+Th1 e a gravidade da miocardite correlacionaram-se inversamente com o número de células T reguladoras CD4+CD25+FoxP3+ que foram diminuídas em camundongos ERαKO e aumentadas em camundongos ERβKO. O aumento de células T reguladoras correspondeu a uma ativação preferencial de células T natural killer (NKT) em camundongos ERβKO. Camundongos C57Bl/6 machos tratados com DPN apresentaram aumento de miocardite, enquanto aqueles tratados com PPT e E2 apresentaram diminuição de miocardite correspondendo a respostas de células T reguladoras diminuídas (DPN) ou aumentadas (PPT/E2) em camundongos C57Bl/6 machos. O tratamento com DPN e PPT não teve efeito nas respostas de células T reguladoras em camundongos NKT KO ou γδKO.
Conclusão: Esses resultados demonstram que ERα e ERβ modulam a suscetibilidade à miocardite CVB3, mas em direções opostas, e que seu efeito predominante é mediado por sua capacidade de alterar as respostas das células T inatas NKT e Vγ4+ no hospedeiro infectado. São essas células T inatas que modulam positiva ou negativamente as respostas das células T reguladoras.