Jornal da Leucemia
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Abstrato

Distribuição Genótipo de Variantes de Diidrofolateredutase e seu Papel na Suscetibilidade à Doença de Leucemia Linfoblástica Aguda na População Indiana: Uma Análise Experimental e Computacional

Sunitha Kodidela, Suresh Chandra Pradhan, Jayaraman Muthukumaran, Biswajit Dubashi, Teresa Santos-Silva and Debdatta Basu

Objetivos: Estabelecer as frequências de alelos e genótipos das variantes da diidrofolato redutase (DHFR) -317A>G e -680C>A na população indiana, encontrar a associação dessas variantes com o risco de leucemia linfoblástica aguda (LLA) e analisar os efeitos de SNPs não sinônimos (nsSNPs) e variantes da região 3'não traduzida (3'UTR) do gene DHFR em sua estrutura e função usando ferramentas in-silico.
Métodos: Um total de 235 voluntários saudáveis ​​não relacionados (controles) e 127 pacientes com LLA (casos) foram recrutados para o estudo. O DNA foi extraído de leucócitos periféricos. A genotipagem dos polimorfismos do DHFR foi feita por PCR em tempo real. Investigamos o efeito deletério dos nsSNPs e variantes no 3'UTR do gene DHFR por meio de plataformas computacionais.
Resultados: No presente estudo, a frequência dos alelos DHFR -317G e -680 A foi de 33,3% e 59,8%, respectivamente. As variantes DHFR estudadas (rs408626 e rs442767) não conferiram um risco significativo para LLA. A análise in silico revelou que três nsSNPs afetam potencialmente a estrutura, função e atividade da proteína DHFR. Quatro sítios de ligação de microRNA foram altamente afetados devido aos SNPs 3'UTR. Além disso, a simulação de encaixe sugeriu que a ordem de afinidade de ligação do metotrexato em relação às formas nativas e todas as três mutantes de DHFR é D153V (rs121913223)>nativo>G18R (rs61736208)>D187Y (rs200904105).
Conclusão: Este é o primeiro estudo a relatar a distribuição normativa do genótipo de variantes de DHFR na população indiana e também a relatar que as variantes de DHFR (-317A>G e -680C>A) não conferem um risco potencial para o desenvolvimento de LLA. Existem diferenças interétnicas na distribuição de genótipos de variantes de DHFR, e isso pode levar à variabilidade na resposta terapêutica aos substratos de DHFR. A análise da sequência de proteínas revelou que rs200904105 influencia o processo de fosforilação (modificação pós-traducional) de DHFR e a simulação de encaixe sugeriu que o metotrexato tem uma afinidade maior em relação à forma mutante rs121913223. Portanto, estudos são necessários para explorar o impacto clínico dessas variantes na população indiana.