Jornal de antivirais e antirretrovirais
Acesso livre
ISSN: 1948-5964
ISSN: 1948-5964
Joanna Said, Elin Andersson, Edward Trybala e Tomas Bergstrom
A ligação do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (VIH-1) às células hospedeiras é mediada principalmente pelas moléculas da superfície celular CD4 e por qualquer um dos co-receptores de quimiocinas CCR5 ou CXCR4, e é facilitada pelas cadeias celulares de sulfato de heparano de sindecanos. Embora os miméticos do sulfato de heparano exibam uma actividade anti-VIH-1 potente em células cultivadas, estes compostos não conseguiram prevenir a infecção em humanos quando utilizados em ensaios clínicos como microbicidas. Mostrámos anteriormente que o oligossacarídeo muparfostat de baixo peso molecular e extensivamente sulfatado acoplado ao colestanol exibiu atividade virucida, enquanto o muparfostat não conjugado (anteriormente conhecido como PI-88) inibiu a infeção por VIH-1 de células cultivadas apenas de forma reversível. Para iniciar o esclarecimento das potências anti-VIH-1 distintas do muparfostat e do conjugado muparfostat-colestanol, neste trabalho procurou-se seleccionar a resistência viral utilizando o muparfostat menos potente. A estirpe laboratorial VIH-1IIIB foi propagada sucessivamente em células H9 na presença do composto. O vírus seleccionado após 21-24 passagens pareceu ser aproximadamente 3-4 vezes menos sensível ao muparfostat do que a estirpe original do VIH-1IIIB ou o vírus de controlo passado em paralelo na ausência de muparfostat. A análise comparativa das sequências de nucleótidos destes vírus revelou a presença da substituição I152V em V2, a alteração K276R em V3, a deleção da repetição de cinco aminoácidos 366FNSTW370 em V4 da gp120 e as alterações L33S e A101T no componente gp41 transmembranar do vírus muparfostat passado . A selecção de variantes virais com mutações na gp41 foi uma observação inesperada, uma vez que esta proteína do VIH-1 é raramente alvo de polissacáridos sulfatados.