Jornal de Imunologia Clínica e Celular
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Abstrato

A supressão imunológica mediada por células imunes derivadas de mieloides e linfoides no microambiente tumoral facilita a progressão de cânceres de tireoide impulsionados pela perda de HrasG12V e Pten

Lee Ann Jolly, Nicole Massoll e Aime T Franco

O câncer de tireoide é a malignidade endócrina mais comum e está previsto para ser o quarto ^câncer mais comumente diagnosticado até 2030. Aproximadamente metade dos carcinomas foliculares da tireoide (FTC) contém alterações genéticas em membros da família RAS. Além disso, a doença de Cowden, que é caracterizada pela perda de PTEN, predispõe ao desenvolvimento de FTC em humanos. Mostramos que a expressão específica da tireoide de Hras ^G12V em níveis endógenos e a inativação de Pten ( camundongos Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre ) leva ao desenvolvimento de FTCs que recapitulam de perto a doença humana, com penetrância completa em um ano. Em pacientes, os FTCs metastatizam pela corrente sanguínea para locais distantes, frequentemente pulmões, ossos e cérebro. O primeiro objetivo do estudo foi determinar se esses camundongos desenvolveram metástase de novo para locais relevantes. De fato, metástase espontânea para os pulmões foi observada em 56% dos camundongos Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre . Em seguida, buscamos identificar os componentes celulares dentro do microambiente tumoral (TME) do FTC que contribuem para a progressão do tumor e metástase por meio da análise FACS. Surpreendentemente, uma grande quantidade de infiltrado imunológico foi observada. Os tumores da tireoide Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre eram compostos por 68,5 ± 11,79% de células CD45+, em forte contraste com as tireoides do tipo selvagem (WT), que eram compostas por 17,6% de células CD45+. Além disso, 53,1 ± 10,9% das células CD45+ dos tumores da tireoide Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre eram de linhagem mieloide (CD11b ⁺ ), consistindo de macrófagos (F4/80 ⁺ Gr-1 ^- ) e células supressoras derivadas de mieloides (F4/80 ^- Gr-1 ⁺ ). Além disso, os tumores Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPOcre continham células positivas para Arginase-1, conforme determinado por análise imuno-histoquímica, apoiando um TME imunossupressor em tumores da tireoide Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre . Em seguida, avaliamos se células T citotóxicas (CD8 ⁺ ) ou auxiliares (CD4 ⁺ ) foram recrutadas para tumores Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre . A maioria das células T nesses tumores eram duplamente positivas para CD4 e CD25, marcadores de células T reguladoras imunossupressoras (T _reg ). Além disso, identificamos células positivas para Foxp3 por análise imuno-histoquímica de cortes tumorais, indicando uma T _{reg supressora funcional}fenótipo in vivo . As linhas de células tumorais Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre apresentaram secreção aumentada de SDF-1, I-TAC, CCL9/10 e MCP5, citocinas que foram relatadas como tendo um papel direto na quimiotaxia de células imunes e, portanto, poderiam contribuir para o aumento do recrutamento de células derivadas de mieloides e linfoides em tumores Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre . Esses estudos são os primeiros a identificar e implicar a interação entre células tumorais e células imunes na progressão do câncer de tireoide induzida por Ras, o que esperamos que leve ao desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais eficazes para formas agressivas de câncer de tireoide que tenham como alvo o TME.