Jornal de Imunologia Clínica e Celular
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Abstrato

Ativação do imunoproteassoma durante a resposta antiviral precoce em células β pancreáticas de camundongos: novos insights sobre a geração de autoantígenos no diabetes tipo I?

Wieke Freudenburg, Madhav Gautam, Pradipta Chakraborty, Jared James, Jennifer Richards, Alison S Salvatori, Aaron Baldwin, Jill Schriewer, R Mark L Buller, John A Corbett e Dorota Skowyra

O diabetes tipo 1 resulta da destruição autoimune das células β pancreáticas produtoras de insulina. O imunoproteassoma, uma versão do proteassoma que colabora com o ativador 11S/PA28 para gerar peptídeos imunogênicos para apresentação por moléculas de MHC classe I, tem sido implicado há muito tempo no início da doença, mas pouco se sabe sobre a função e regulação do imunoproteassoma nas células β pancreáticas. Insights interessantes sobre essas questões vêm de uma análise recente do imunoproteassoma expresso nas células β pancreáticas durante as defesas antivirais iniciais mediadas pelo interferon β (IFNβ), um IFN tipo I implicado na indução do estado diabético em modelos humanos e animais. Usando ilhotas de camundongo e a linhagem celular de insulinoma MIN6, Freudenburg et al. descobriram que o IFNβ estimula a expressão do imunoproteassoma e do ativador 11S/PA28 de uma maneira fundamentalmente similar ao imunoindutor clássico IFNγ, com tempo similar de acumulação e declínio de mRNA; ativação transcricional similar mediada principalmente pelo IRF1 e níveis similares de mRNA e proteína. Além disso, nem o IFNβ nem o IFNγ alteraram a expressão de subunidades proteolíticas regulares ou impediram sua incorporação em núcleos proteolíticos. Como resultado, os imunoproteassomas tinham combinações estocásticas de sítios proteolíticos imunes e regulares, um arranjo que provavelmente aumentaria a probabilidade com que peptídeos imunogênicos únicos fossem produzidos. No entanto, os imunoproteassomas foram ativados pelo 11S/PA28 somente sob condições de depleção de ATP. Um mecanismo que previne a ativação do imunoproteassoma em altos níveis de ATP não foi relatado antes e pode ter um grande significado regulatório, pois pode suprimir a geração de peptídeos imunogênicos à medida que a célula acumula imunoproteassoma e 11S/PA28, e ativar o processamento de antígeno somente quando os níveis de ATP caem. Discutimos as implicações dessas novas descobertas sobre a ligação entre a resposta antiviral precoce e o início do diabetes tipo 1.