Jornal de Nanomedicina e Descoberta Bioterapêutica
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Abstrato

Modelagem in silico de isoformas de oncoproteína Bcr-Abl em leucemia mielóide crônica

Entissar S AlSuhaibani

Leucemia mieloide crônica (LMC) é um câncer dos glóbulos brancos. Ela se desenvolve quando uma célula-tronco hematopoiética na medula óssea adquire um cromossomo Filadélfia (Ph) carregando o oncogene de fusão BCR-ABL. A fusão do gene ABL no cromossomo 9 com o gene BCR no cromossomo 22 resulta na formação de duas isoformas de oncoproteína p210BCR-ABL, b2a2 e b3a2, devido à fusão cabeça-cauda das proteínas p160BCR e p145ABL. b2a2 e b3a2 diferem em sequência por uma inserção de 25 aminoácidos e uma substituição Glu903Asp. O potencial oncogênico das isoformas de proteína p210BCR-ABL é devido ao fato de que a atividade da tirosina quinase normalmente regulada de p145ABL torna-se desregulada em b2a2 e b3a2. p145ABL é uma tirosina quinase não receptora que desempenha um papel importante na transdução de sinal e na regulação do crescimento celular. No N-terminal, p145ABL contém os domínios SH3, SH2 e SH1. Os domínios SH2 e SH3 regulam a função da tirosina quinase de p145ABL e o domínio SH1 é responsável pela atividade da tirosina quinase. O domínio SH3 tem um efeito regulador negativo na função da tirosina quinase. A exclusão de SH3 ou mutação em SH3 elimina a atividade da tirosina quinase de p145ABL. A modelagem in silico, usando servidores Psipred e ExPASy, foi usada para determinar os elementos estruturais secundários dessas isoformas de oncoproteína. Os elementos estruturais das duas proteínas foram encontrados como diferentes nas cinco -hélices (25, ́, 26, 27 e 29) e nove β-strands (β12, β13, β15, β́, β17, β30, β, β34 e β35) que compreendem os domínios de ligação SH1, SH2, SH3 e DNA, o que pode resultar em diferentes papéis desempenhados pelas duas isoformas na mediação da transdução de sinal durante o curso da Leucemia Mielóide Crônica. Ambas as proteínas p210BCR-ABL podem causar efeitos pleiotrópicos em muitas vias de transdução de sinal que podem afetar a sobrevivência celular, progressão da doença, estabilidade genômica e hematopoiese.