Jornal de Imunologia Clínica e Celular
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Abstrato

Aumento da atividade da cinase IRAK-4 na doença de Alzheimer; o inibidor I de IRAK-1/4 impede a secreção de citocinas pró-inflamatórias, mas não a captação de beta-amiloide pela glia humana primária

Jeroen JM Hoozemans, Elise S. van Haastert, Sandra D. Mulder, Henrietta M. Nielsen, Robert Veerhuis, Rob Ruijtenbeek, Annemieke JM Rozemuller, Riet Hilhorst e Saskia M. van der Vies

A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada pela deposição de amiloide-β (Aβ), que está associada a uma resposta neuroinflamatória envolvendo microglia e astrócitos. Essa resposta neuroinflamatória tem efeitos prejudiciais na progressão da doença, mas também tem uma função benéfica na remoção do excesso de Aβ. Microglia e astrócitos estão envolvidos na depuração de Aβ do cérebro, mas a neuroinflamação também promove a neurodegeneração. Para identificar as vias de transdução de sinal criticamente envolvidas na DA, analisamos o tecido cerebral humano usando o perfil de atividade da proteína quinase. Identificamos o aumento da atividade da Interleucina 1 Receptor Associated Kinase 4 (IRAK-4) na DA em comparação ao tecido cerebral de controle. IRAK-4 é um componente da via de transdução de sinal que funciona a jusante dos receptores Toll-like e do receptor de interleucina-1. A análise imuno-histoquímica do tecido cerebral humano revelou a presença de IRAK-4 em astrócitos e microglia. A quantificação de IRAK-4 e da forma fosforilada de IRAK-1, um substrato específico para IRAK-4, revelou aumento da expressão e atividade de IRAK-4 na DA. Curiosamente, o inibidor I de IRAK-1/4 reduz a secreção induzida por lipopolissacarídeos da proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1) pela microglia humana primária e a secreção induzida por interleucina-1β de MCP-1 e interleucina 6 por astrócitos humanos primários. Em contraste, a captação de Aβ por astrócitos e microglia não é afetada pela inibição de IRAK-1/4. Nossos dados mostram que a atividade da proteína quinase IRAK-4 é aumentada na DA e a inibição seletiva de IRAK-1/4 inibe uma resposta pró-inflamatória sem afetar a captação de Aβ pelas células gliais, indicando que a via de sinalização IRAK é um alvo potencial para modular a neuroinflamação na DA.