Hanieh Entezari
Introdução: A alteração do metabolismo dos medicamentos é muito provável na diabetes mellitus. Este estudo avaliou as alterações na atividade enzimática do CYP450 2C19 no fígado utilizando o omeprazol como sonda no modelo animal de diabetes tipo II, antes e após a administração de metformina e canela. Nestas reações, o substrato encontra oxidação, redução, hidrólise, hidratação e várias outras reações. Embora os citocromos P450 (CYPs) estejam divididos em 18 famílias e 57 subfamílias, os CYPs mais importantes com maior contribuição no metabolismo xenobiótico são o CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP1A2, respetivamente. Enquanto isso, o CYP2C19 está envolvido no metabolismo de pelo menos 10% dos medicamentos presentes na clínica, incluindo antidepressivos, inibidores da bomba de protões (IBP), anticoagulantes, anticonvulsivantes, antimaláricos e ansiolíticos.
As alterações nos níveis das enzimas do citocromo P450 podem afetar consideravelmente a farmacocinética dos medicamentos e a resposta clínica. Isto seria mais importante em medicamentos com um índice terapêutico estreito ou pró-fármacos que requerem sistemas de metabolização para a sua ativação. O polimorfismo genético é uma das características mais críticas do CYP2C19. Esta enzima apresenta uma atividade deficiente principalmente em 3-5% da população caucasiana e 15-20% da população asiática. Além disso, a expressão da maioria dos genes da família CYP1, CYP2, CYP3 e CYP4 pode ser induzida ou inibida por múltiplos fatores ambientais. Alguns estudos referiram que certas doenças agudas ou crónicas podem afetar os níveis das enzimas do citocromo P450, alterando a expressão genética através da estimulação da resposta inflamatória. Uma vasta gama de doenças, incluindo cancro, infeções microbianas, artrite reumatoide, traumatismo cranioencefálico e algumas doenças cardiovasculares podem estimular respostas inflamatórias no organismo. A diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma perturbação metabólica grave que pode diminuir a qualidade de vida, se não for tratada adequadamente.
Considerando a natureza da diabetes e de vários distúrbios vasculares (microvasculares e macrovasculares) e não vasculares, são altamente prováveis alterações na absorção, distribuição e metabolismo dos medicamentos. Vários estudos investigaram o conteúdo de enzimas microssomais hepáticas em doentes diabéticos em comparação com os controlos saudáveis (15, 16). Como referido anteriormente, a maioria dos estudos centrou-se apenas no conteúdo proteico e na expressão de mRNA, bem como nas variações na proporção metabólica da antipirina como sonda para a atividade do CYP450. Considerando a elevada prevalência da diabetes juntamente com o uso de diversos medicamentos para além dos medicamentos associados. Além disso, a canela é geralmente utilizada como medicamento tradicional em muitos países para reduzir os níveis de glicose no sangue em doentes diabéticos. Embora estudos recentes tenham demonstrado os seus efeitos anti-inflamatórios e hipoglicémicos e os seus efeitos na melhoria da síndrome metabólica, os seus efeitos potenciais noutros processos comuns no corpo, tais como a expressão de transportadores e enzimas, raramente foram tomados em consideração. No entanto, muitos doentes não revelam o uso de suplementos fitoterapêuticos ao médico. Espera-se que esta seja uma das principais razões para o insucesso das respostas terapêuticas. Com base no acima exposto, foi considerado neste estudo um modelo animal de diabetes para investigar o efeito da diabetes e o potencial impacto da canela na atividade do CYP2C19. Uma vez que a diabetes induzida por estreptozotocina (STZ) foi amplamente utilizada em estudos farmacocinéticos, foi escolhida a mesma abordagem neste estudo. Por outro lado, a perfusão hepática tem sido amplamente utilizada em estudos farmacológicos e toxicológicos nos últimos anos. Neste método, o fígado é distinto dos outros órgãos, preservando a estrutura, a função e o sistema vascular. A penetração ocorre fisiologicamente através das células, bem como das vias enzimáticas, de modo a que os mecanismos de metabolismo e excreção sejam todos preservados naturalmente.
Método: 28 ratos Wistar machos divididos aleatoriamente em 7 grupos. 7 dias após a indução da diabetes tipo, os grupos de teste receberam metformina, canela e metformina mais canela diariamente durante 14 dias. No dia 21, os ratos foram submetidos a perfusão hepática por tampão Krebs-Henselit contendo omeprazol como sonda CYP2C19. As amostras de perfusato são analisadas por HPLC-UV para avaliar a atividade do CYP2C19.
Resultado: A relação metabólica média do omeprazol foi alterada de 0,091±0,005 no grupo controlo para 0,054±0,005 no grupo diabético não tratado (valor p=0,003). Esta média aumentou desordenadamente para 0,218±0,036 no grupo tratado com metformina. Curiosamente, a administração de canela com metformina em ratos diabéticos fez com que a atividade enzimática regressasse (0,085±0,002) aos níveis observados (0,091±0,005) no grupo controlo (valor p=0,26).
Conclusão: Os resultados do estudo mostraram que apesar da supressão da atividade da enzima CYP2C19 em ratos diabéticos tipo 2, a administração de metformina pode aumentar gravemente a atividade da enzima. Surpreendentemente, a utilização simultânea de canela e metformina pode modular a função do CYP2C19 para o nível observado no grupo de controlo e tornar mais previsível o tratamento da diabetes mellitus e o destino de outros medicamentos que são metabolizados por esta enzima.