Jornal de Imunologia Clínica e Celular
Acesso livre

Abstrato

Interleucina-4 expressa por células neoplásicas provoca uma resposta imune mieloide antimetastática

Connie S Zhang, Hyeyeon Kim, Graeme Mullins, Kathrin Tyryshkin, David P LeBrun, Bruce E Elliott e Peter A Greer

Objetivo: A interleucina-4 (IL-4) pode induzir macrófagos a passar por ativação alternativa e polarizar em direção a um fenótipo semelhante a M2 ou de cicatrização de feridas. Acredita-se que os macrófagos associados a tumores (TAMs) assumam propriedades semelhantes a M2, e foi sugerido que eles promovem o crescimento tumoral e a metástase por meio de efeitos no estroma tumoral, incluindo remodelação da matriz extracelular e angiogênese. A IL-4 também promove a sobrevivência dos macrófagos e a formação de células gigantes multinucleadas, que têm comportamento fagocítico aprimorado. Este estudo foi desenvolvido para explorar o efeito da IL-4 derivada de células cancerígenas no estroma imune do tumor e na metástase.
Métodos: A linhagem celular de carcinoma mamário de camundongo metastático AC2M2 foi transduzida com retrovírus de controle ou de codificação de IL-4 e empregada em modelos de enxerto ortotópico. O crescimento tumoral e a metástase foram avaliados. A composição celular e a expressão do biomarcador dos tumores foram examinadas por coloração imuno-histoquímica e citometria de fluxo; o transcriptoma do estroma imune foi analisado por quantificação de transcritos baseada em nanoString; e as interações in vivo e in vitro entre células cancerígenas e macrófagos foram avaliadas por citometria de fluxo e cocultura com microscopia de lapso de tempo de vídeo, respectivamente.
Resultados: Inesperadamente, os tumores de células enxertadas com AC2M2 expressando IL-4 cresceram em taxas reduzidas e, o mais surpreendente, perderam todo o potencial metastático em relação aos tumores de células AC2M2 de controle. Os números de células mieloides não aumentaram em tumores expressando IL-4, mas sua expressão do marcador M2 arginase I foi elevada. A análise do transcriptoma revelou uma assinatura imune consistente com a polarização M2 induzida por IL-4 do microambiente tumoral e um aumento generalizado no envolvimento mieloide no estroma tumoral. A análise de citometria de fluxo indicou fagocitose aumentada de células cancerígenas por TAMs de tumores que expressam IL-4, e estudos de cocultura mostraram que células cancerígenas que expressam IL-4 apoiaram a sobrevivência e promoveram o comportamento fagocítico in vitro de macrófagos.
Conclusões: Embora TAMs do tipo M2 tenham sido associados à tumorigênese aumentada, este estudo mostra que a produção de IL-4 por células cancerígenas está associada ao crescimento tumoral suprimido e à perda do potencial metastático, bem como ao comportamento fagocítico aumentado de TAMs.