Jornal de Sinalização Celular
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Abstrato

Envolvimento dos canais iónicos na sinalização induzida pela endotelina-1 em células de cancro da próstata humano

Eric Vancauwenberghe, Hélène Lallet-Daher, Sandra Derouiche, Pascal Mariot, Pierre Gosset, Philippe Delcourt, Brigitte Mauroy, Jean-Louis Bonnal, Laurent Allart, Natalia Prevarskaya e Morad Roudbaraki

Objectivo: A endotelina-1 (ET-1), um potente vasoconstritor secretado principalmente por células cancerígenas endoteliais e várias células epiteliais, tem sido implicada na progressão do cancro da próstata e tem sido sugerido que o eixo ET representa um novo e excitante alvo no tratamento da cancro da próstata. A ET-1, atuando principalmente através dos recetores da endotelina (ETR), está integralmente envolvida em múltiplas facetas da progressão do CaP, incluindo o crescimento celular, a inibição da apoptose, a angiogénese e o desenvolvimento de metástases ósseas. A ET-1 e os ETR são expressos nos tecidos PCa e a sua expressão é modulada durante a evolução destes cancros. O objetivo do presente trabalho foi estudar os efeitos da ET-1 na proliferação das células PCa humanas PC-3 e os mecanismos pelos quais a ativação dos ETR pode promover o crescimento das células PCa. Métodos: Foram utilizadas linhas celulares de cancro da próstata e células epiteliais de cultura primária de cancro da próstata, técnicas de RT-PCR e de imagem de cálcio para estudar a expressão e funcionalidade dos recetores de endotelina e o envolvimento dos canais iónicos nos efeitos da ET-1 em células de cancro da próstata. Resultados: Mostrámos pela primeira vez que a aplicação de ET-1 induz uma proliferação celular dose-dependente e um aumento das concentrações intracelulares de Ca2+ livre ([Ca2+]i) através de uma mobilização dos stocks internos de cálcio e por uma entrada capacitiva de cálcio (CCE). Estes efeitos da ET-1 foram completamente abolidos pelo BQ123, um antagonista seletivo do ETAR, mas não pelo BQ788, um antagonista seletivo do ETBR. Através da utilização de inibidores farmacológicos e de siRNA dirigidos aos canais de potássio ativados por cálcio (IKCa1 e BKCa) e aos canais de cálcio (TRPC1, TRPV6, Orai1), mostramos que estes canais iónicos desempenham um papel importante na entrada de cálcio e na proliferação celular induzida. por ET-1 em células de PCa. Conclusão: Estes resultados sugerem que estes canais iónicos aqui evidenciados podem constituir potenciais alvos para bloquear o eixo ET em cancros da próstata humanos.