Jornal de Ciência e Terapia Celular
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Abstrato

Progresso mecanístico da apoptose induzida por estrogénio em células de cancro da mama privadas de estrogénio

Shuqiao Chai and Ping Fan

A descoberta laboratorial da apoptose induzida por estrogénios foi traduzida para tratar doentes resistentes a anti-hormonas e para reduzir a incidência de cancro da mama em mulheres histerectomizadas na pós-menopausa com terapia de substituição de estrogénios (TRE). O passo principal é a pressão de seleção exercida pela terapia antiestrogénica a longo prazo ou ao longo de 5 anos de menopausa para populações específicas de células de cancro da mama que serão vulneráveis ​​à apoptose induzida por estrogénios. No entanto, os mecanismos subjacentes à apoptose induzida pelo estrogénio não são actualmente claros. A nível celular, a apoptose induzida por estrogénio depende do recetor de estrogénio (ER), que pode ser completamente bloqueado pelo antiestrogénio ICI 182.780 ou 4-hidroxitamoxifeno (4-OHT). O knockdown do ER alfa, mas não do ER beta, através de pequenos ARN interferentes específicos bloqueia eficazmente a apoptose induzida por estrogénio, indicando que o subtipo ER alfa participa na apoptose. Exames adicionais demonstram que a apoptose induzida por estrogénio se deve à acumulação de stress no retículo endoplasmático, às respostas inflamatórias e ao stress oxidativo, que, por sua vez, ativam a via mitocondrial intrínseca e a via do recetor de morte extrínseca para completar o processo. Isto contrasta com o paclitaxel, que provoca paragem do G2 com apoptose imediata. Estas respostas ao stress são moduladas pelos glucocorticóides e pelo inibidor de c-Src para bloquear a apoptose induzida pelo estrogénio, mas o mecanismo de acção do estrogénio é através de uma via genómica e não através de uma via não genómica. No núcleo, o estrogénio ativa os genes endógenos clássicos regulados pelo ERE, mas a via transcricional do ERE não participa diretamente na apoptose induzida pelo estrogénio in vitro ou in vivo. Simultaneamente, o estrogénio ativa uma via transcricional não clássica que envolve a interação do RE com fatores de transcrição, como a proteína ativadora-1 (AP-1), que pode regular a proliferação, as respostas ao stress ou a apoptose. A investigação de como o AP-1 modula as respostas ao stress para desencadear a apoptose induzida pelo estrogénio acabará por descobrir os mecanismos subjacentes à apoptose induzida pelo estrogénio.