Jornal de Imunologia Clínica e Celular
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Abstrato

MicroRNA-205 promove proliferação celular de câncer de pulmão de células não pequenas ao direcionar Smad4

Yuanyuan Zeng, Jianjie Zhu, Xiaoxue Song, Sonia F Erfani, Hualong Qin, Zhe Lei, Dan Shen, Xiuwei H Yang, Zeyi Liu e Jian-an Huang

O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é o tipo mais comum de câncer de pulmão e a principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo. Apesar dos avanços recentes no diagnóstico e tratamento do câncer, a taxa de sobrevivência de pacientes com NSCLC continua terrivelmente baixa. Há uma necessidade urgente de melhor compreensão mecanicista e desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico e tratamento contra essa doença maligna. MicroRNAs (miRNAs), uma classe de RNAs não codificantes de 19 a 24 pares de bases, têm sido cada vez mais implicados como reguladores cruciais da malignidade do NSCLC e biomarcadores promissores e/ou alvos terapêuticos para essa doença agressiva. Aqui, relatamos estudos clínicos, moleculares e funcionais do miR-205 no NSCLC. Nossas análises de uma coorte de pacientes com NSCLC mostraram que a expressão do miR-205 em tumores primários foi 7 vezes maior do que seus tecidos não cancerosos adjacentes correspondentes. No entanto, o miR-205 não foi associado ao estágio do tumor, tabagismo, idade ou sexo, o que implica uma ligação funcional com a tumorigênese em estágio inicial do NSCLC. Para testar essa possibilidade, voltamos nossa atenção para Smad4 , um alvo putativo de miR-205 e um supressor de tumor amplamente reconhecido. Como esperado, a expressão de mRNA de Smad4 em tumores primários de nossa coorte de pacientes foi menor do que suas contrapartes normais. Importante, detectamos uma forte associação negativa entre miR-205 e Smad4 em tecidos tumorais de pacientes. Com essas pistas clínicas, avaliamos em seguida as ligações moleculares e funcionais entre esses dois tipos distintos de moléculas. Nossas análises iniciais de mutagênese mostraram que miR-205 reprimiu a expressão de Smad4 ao atingir diretamente a região 3'-UTR de seu mRNA. Posteriormente, descobrimos que a superexpressão de miR-205 aumentou a proliferação de células NSCLC cultivadas. Por outro lado, o knockdown direcionado por siRNA de Smad4 suprimiu marcadamente a proliferação de células tumorais. Além disso, nossas análises baseadas na tecnologia MassARRAY mostraram que a metilação do DNA do sítio -77CpG na região promotora do miR-205 foi significativamente prejudicada em tecidos tumorais de pacientes. Em conjunto, nosso estudo fornece pela primeira vez evidências clínicas, moleculares e funcionais sobre os papéis críticos do miR-205 no NSCLC humano. Em particular, nossas análises demonstram que o miR-205 impulsiona a proliferação de células tumorais do NSCLC ao regular negativamente a expressão de Smad4 . Como tal, nossas descobertas apoiam fortemente o potencial do miR-205 como um biomarcador candidato e alvo terapêutico para o diagnóstico e tratamento do NSCLC.