Jornal de Ciência e Terapia Celular
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Abstrato

Novas estratégias no tratamento do mieloma múltiplo: dos inibidores do proteossoma à imunoterapia

James J. Driscoll, Jason Burris and Christina M. Annunziata

O proteossoma serve como núcleo catalítico da via de degradação da proteína Ubiquitina (Ub) e tornou-se um alvo intrigante no desenvolvimento de fármacos e na terapia do cancro. A inibição farmacológica bem-sucedida do proteossoma com a pequena molécula bortezomib levou à aprovação regulamentar da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento do linfoma de células do manto e do mieloma múltiplo (MM) e foi alargada a um número cada vez maior de ensaios clínicos para avaliar a eficácia e segurança noutras malignidades hematológicas e tumores sólidos. A inibição do proteossoma resulta na acumulação de proteínas multi-ubiquitinadas, que são normalmente degradadas através da via Ub fortemente regulada. A via Ub-Proteassoma é responsável pela degradação seletiva de muitas proteínas que regulam o ciclo e o crescimento celular. A inibição do proteossoma gera a acumulação de proteínas multi-ubiquitinadas que eventualmente levam à apoptose, embora o mecanismo exato da morte celular não esteja completamente esclarecido. Uma forma especializada de proteossoma, conhecida como imunoproteassoma, processa proteínas intracelulares e virais para gerar peptídeos que são depois apresentados na superfície celular ligados como antigénios (Ags) ligados ao recetor da molécula de classe I do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC). É importante salientar que os inibidores do imunoproteassoma diminuem o processamento e a geração de Ags de classe I do MHC e alteram o reconhecimento das células tumorais pelos principais efetores celulares do sistema imunitário. Assim, os inibidores do proteossoma podem ser empregues como terapêutica para regular a produção de Ags específicos do tumor e para a remoção seletiva de células tumorais através do reconhecimento por linfócitos T citotóxicos (CTLs), células natural killer (NK) e células dendríticas (DC ). Os inibidores do proteossoma foram validados como agentes citotóxicos eficazes e podem ter um potencial adicional como novas estratégias imunoterapêuticas.