Jornal de Nanomedicina e Descoberta Bioterapêutica
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Abstrato

Camundongos knockout de Cas específicos para osteócitos apresentam diminuição da massa óssea por meio do aumento da reabsorção óssea osteoclástica Hospital Geriátrico Metropolitano de Tóquio e Instituto de Gerontologia, Japão

Tsuyoshi Miyazaki

O esqueleto pode ser um órgão metabolicamente ativo que sofre remodelação contínua ao longo da vida. A osteoporose, que é fomentada pelo avanço da idade, é o distúrbio clínico mais típico que afeta os ossos. Embora tenha sido postulado que os osteócitos desempenham um papel crucial na detecção de carga mecânica nos tecidos ósseos, mecanismos moleculares detalhados de como os osteócitos regulam o metabolismo ósseo permanecem em grande parte obscuros. A molécula adaptadora p130Cas (substrato associado a Crk, doravante denominado Cas), que é fosforilada em adesões focais após o envolvimento da matriz extracelular, está envolvida em vários processos celulares, incluindo migração, sobrevivência, transformação e invasão. Além disso, relatamos que o Cas se liga aos citoesqueletos de uma maneira extremamente dependente do estiramento. Isso significa que o Cas pode funcionar como um iniciador de cascatas de sinalização intracelular por meio de mudanças dependentes de força dentro da rede do citoesqueleto. para pesquisar o papel do Cas no metabolismo ósseo, geramos camundongos knockout condicional Cas específicos para osteócitos (cKO) cruzando camundongos Casflox/flox com camundongos transgênicos Dentin matrix protein 1 (Dmp1)-Cre, dentro dos quais o gene Cre recombinase foi especificamente expresso em osteócitos. Os camundongos Dmp1Cre+/–; Casflox/flox resultantes (referidos aqui como camundongos Cas cKO) exibiram uma grande diminuição no volume ósseo, conforme determinado pela análise µCT. ​​A análise histomorfométrica de camundongos Cas cKO revelou um grande aumento na razão superfície erodida/superfície óssea, superfície osteoclástica e número de osteoclastos. Além disso, os níveis de expressão dos genes RANKL foram significativamente aumentados dentro das frações de osteócitos derivadas de camundongos Cas cKO. Coletivamente, essas descobertas sugerem que a perda óssea em camundongos Cas cKO foi causada pelo aumento da reabsorção óssea osteoclástica. Em condições fisiológicas, as interações entre as células presentes no compartimento de remodelação óssea (BRC) levam a uma remodelação equilibrada e correspondente do osso, um processo vitalício responsável pelo reparo de danos ósseos e pela homeostase mineral. Uma de todas as funções da rede de osteócitos é detectar microdanos e desencadear seu reparo; consequentemente, os osteócitos têm um papel proeminente no início da remodelação óssea em locais selecionados do esqueleto. Foi demonstrado que o aumento da apoptose dos osteócitos é induzido in vivo em áreas de microdanos em várias condições patológicas relacionadas à reabsorção óssea aumentada, como sobrecarga, desuso ósseo, administração de glicocorticoides ou deficiência de estrogênio, sugerindo que a apoptose está ligada à reabsorção óssea direcionada