Jornal de antivirais e antirretrovirais
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Abstrato

Perfil pré-clínico e clínico do inibidor de transferência de cadeia da integrase do VIH-1 GS-9224 em comparação com o seu composto original GS-9160

Gregg S Jones, Rebecca Hluhanich, Lani M Wieman, Jim Zheng, Wayne Huan

Num esforço para otimizar o perfil farmacocinético do GS-9160, um potente (EC50 = 1,2 - 4 nM) inibidor de transferência de fita antiviral tricíclico tricíclico
da integrase (IN) do VIH-1 (INSTI), várias substituições na porção p-fluorobenzil de GS-9160
foram explorados. Este esforço levou à descoberta do GS-9224, um análogo contendo uma
porção 5-cloro-2,4-di-fluorobenzil. O GS-9224, tal como o seu antecessor GS-9160, possui uma potente atividade antiviral (EC50 = 1,3 – 9 nM) e seletiva contra
o VIH-1 e atua como um inibidor de integração genuíno através da elevação de repetições terminais de 2 longas ( 2-LTR) círculos e
diminuição das junções de integração nas células infectadas pelo VIH-1, marcadores de falha na integração viral. As seleções de resistência viral
com GS-9224 produziram três mutações dentro do domínio central catalítico do VIH-1 IN: G140S, L74M e Q148K.
Quando testado contra um painel de clones do VIH-1 concebidos para expressar mutações de resistência ao INSTI, o perfil do
GS-9224 foi comparável ao do GS-9160. O GS-9224 apresenta uma melhor estabilidade do microssoma hepático, um melhor
potencial de absorção e uma menor taxa de efluxo intestinal in vitro em comparação com o GS-9160. Além disso, o GS-9224 apresentou uma maior
ligação às proteínas plasmáticas de cães (~99%) do que o GS-9160 (~93%), sugerindo um potencial para uma depuração restrita às proteínas.
No entanto, a melhoria da estabilidade metabólica, do potencial de absorção e da ligação às proteínas séricas do GS-9224 em comparação
com o GS-9160 não se traduziu num perfil farmacocinético clínico melhorado. Os resultados de um estudo de dose única em
indivíduos humanos saudáveis ​​revelaram uma depuração sistémica rápida do GS-9224 com uma semi-vida terminal de ~ 1 h, resultando num
perfil farmacocinético que não suportaria a administração de uma dose diária em doentes infectados pelo VIH.