Jornal de Imunologia Clínica e Celular
Acesso livre

Abstrato

Promoção da ativação da caspase pela amplificação do feedback mediada pela caspase-9 do dano mitocondrial

Alan D. Guerrero, Ingo Schmitz, Min Chen e Jin Wang

A interrupção mitocondrial durante a apoptose resulta na ativação da caspase-9 e de uma cascata de caspases a jusante. O disparo dessa cascata de caspases leva à clivagem de proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2, resultando na amplificação por feedback da interrupção mitocondrial. No entanto, se esse loop de feedback desempenha um papel importante na promoção da ativação da caspase e na execução da apoptose não foi bem estabelecido. Observamos que Bcl-2 ou Bcl-xL mutados que são resistentes à clivagem por caspases inibiram a ativação da caspase induzida por caspase-9 em células T H9 humanas. A liberação de Smac após a ativação da caspase-9 também foi inibida por Bcl-2 ou Bcl-xL resistentes à clivagem. Consistentemente, as células deficientes em caspase-9 foram defeituosas na liberação de Smac após a indução da apoptose. Além disso, a adição de um mimético de Smac superou os efeitos inibitórios de Bcl-2/Bcl-xL resistente à clivagem e restaurou a morte celular mediada por caspase-9. Nossos dados sugerem que a interrupção do feedback de mitocôndrias induzida por caspase-9 desempenha um papel importante na promoção da ativação de caspases, enquanto um defeito neste processo pode ser superado pela promoção de funções de Smac.