Emmanuelle Cécile Dufour
Muitos erros inatos do metabolismo (IEM) devem-se a defeitos em genes únicos que codificam enzimas metabólicas essenciais. Na maioria dos casos, as manifestações clínicas destes distúrbios são causadas pela superabundância de um metabolito ou pela escassez de um metabolito essencial. Embora raros, os distúrbios do EIM podem ter consequências devastadoras para os doentes e para as suas famílias. Embora algumas terapias de substituição enzimática estejam comercialmente disponíveis para algumas perturbações do EIM, os benefícios clínicos destas abordagens são frequentemente ultrapassados pelo aparecimento de hipersensibilidade e pela rápida depuração das enzimas. Portanto, existe uma grande necessidade de uma atividade enzimática de substituição melhor tolerada e de ação mais prolongada para aliviar a carga dos distúrbios do IEM. Os glóbulos vermelhos são o tipo de célula mais abundante no corpo humano e a sua biologia é caracterizada por uma longa vida útil e acesso a todos os tecidos e órgãos. Graças à sua biocompatibilidade e propriedades de proteção, podem servir como biorreator circulante quando carregados com enzimas. A ERYTECH é líder na terapêutica para os RBC. A sua plataforma ERYCAPS permite o encapsulamento, à escala industrial, de substâncias medicamentosas ativas no interior de glóbulos vermelhos utilizando carga hipotónica, que demonstrou manter todas as funcionalidades dos glóbulos vermelhos. A ERYTECH demonstrou que as enzimas encapsuladas em glóbulos vermelhos apresentam um desempenho in vivo substancialmente melhorado em comparação com as enzimas não encapsuladas, diversas limitações, como o elevado custo do tratamento e vários efeitos secundários inadvertidos, incluindo a ocorrência de uma resposta imunitária contra a enzima infundida e o desenvolvimento osso, cartilagem, córnea e coração ainda permanecem por resolver. Diferentes métodos foram desenvolvidos para ultrapassar o acesso limitado das enzimas aos locais patológicos difíceis. Com base no sistema de distribuição enzimática do lisossoma mediado por recetor, foi demonstrado que o aumento da presença de resíduos M6P na enzima recombinante ou o aumento da expressão que todas estas deficiências necessitam também podem ser utilizados para atravessar as barreiras biológicas, como a BBB e sangue-ocular. Assim, estão a ser considerados como abordagens inovadoras e eficazes para o tratamento de perturbações cerebrais o desenvolvimento de diagnósticos e modalidades de tratamento mais eficazes contra os LSD. No geral, a maximização da resposta terapêutica com o mínimo de efeitos secundários indesejados pode ser conseguida pelo desenvolvimento de sistemas de administração de enzimas direcionados de resistência às enzimas persistentes. As modalidades de TRE atualmente utilizadas não são completamente eficazes para todos os tipos de LSD. Prevemos que a terapia definitiva dos LSDs no futuro seria baseada na terapia genética e/ou celular. Por exemplo, no caso da doença de Krabbe, a terapia genética AAVrh10 demonstrou melhorar as patologias do sistema nervoso central e periférico em modelos murinos e caninos desta doença. atividade enzimática estendida.
Serão apresentados resultados de dois programas iniciais utilizando glóbulos vermelhos carregados com enzimas em modelos in vivo para a Deficiência de Arginase-1 e Homocistinúria Clássica. Estes resultados promissores combinados com o ERYTECH??? a extensa experiência clínica com a terapêutica dos eritrócitos apoia a possibilidade de que as enzimas carregadas de eritrócitos possam proporcionar segurança e eficácia superiores em comparação com as abordagens tradicionais de TRE para o tratamento de perturbações do IEM. A substituição das enzimas defeituosas por uma enzima humana recombinante nas doenças de armazenamento de lisossomas (LSDs) e a restauração da atividade enzimática foi proposta pela primeira vez por Christian de Duve em 1964.1 Apesar das características terapêuticas das ERTs administradas sistemicamente contra LSDs, a biodistribuição das enzimas no locais difíceis de patologia Os LSDs, como um grupo heterogéneo de distúrbios, estão envolvidos em vários defeitos genéticos. Os doentes durante a primeira infância sofrem de sintomas clínicos multifacetados que podem afetar o sistema músculo-esquelético, o pulmão, o coração, o fígado, o baço e os olhos. Além disso, a maioria dos doentes com LSD apresenta um sistema nervoso central ligeiro a grave. As administrações intravenosas (IV) de enzimas aprovadas nos LSDs representam frequentemente benefícios clínicos significativos, incluindo a melhoria da capacidade de caminhar, a melhoria da respiração e a melhoria da qualidade de vida. 7 Os LSDs requerem tratamento contínuo para resultados clínicos ideais. e a acessibilidade à TRE devem ser consideradas como um ponto essencial no tratamento destas doenças. Podem interagir com o sítio ativo da enzima e/ou ligantes envolvidos na ligação a um recetor nas células alvo, recetores de manose-6-fosfato para a maioria dos LSDs, recetores de manose e proteína de membrana integral de lisossoma 2 para a doença de Gaucher que levam ao bloqueio a captação celular e o direcionamento da enzima aos lisossomos Apesar das vantagens financeiras e regulatórias do “medicamento órfão” nos EUA, as indústrias farmacêuticas classificaram os produtos terapêuticos com LSD entre as modalidades de tratamento mais caras do mercado. Além disso, o principal impedimento ao desenvolvimento de enzimas como medicamentos para Este trabalho é parcialmente apresentado no 9º Congresso Mundial sobre Doenças Raras e Medicamentos Órfãos, de 17 a 18 de junho de 2019, realizado em Berlim, Alemanha, os LSDs são os ensaios clínicos limitados devido ao doente escassez da população. Além disso, embora a realização de estudos pré-clínicos em modelos animais tenha sido fortemente recomendada, na maioria dos casos.