Laxminarayan Bhat
A hipertensão arterial pulmonar (HAP) e a fibrose pulmonar idiopática (FPI) são duas doenças pulmonares progressivas, debilitantes e fatais. Ambas as doenças são incompletas nas escolhas de ação e não têm tratamento. A hipertensão pulmonar, a inflamação e a remodelação estrutural, todos com graus de gravidade variados, são os fatores fisiopatológicos subjacentes mais comuns e significativos associados a estas condições. Embora a patogénese não seja claramente compreendida, o aumento dos níveis de citocinas inflamatórias, incluindo fatores de crescimento e mediadores vasoativos endoteliais disfuncionais (por exemplo, serotonina, 5-HT; endotélio, ET; óxido nítrico, NO; e prostaciclina, PGI2), são encontrados nos pulmões de doentes com HAP e FPI. A via de sinalização do recetor 5-HT parece desempenhar um papel central na patobiologia de ambas as condições. O RP5063, uma nova entidade química, é um potente modulador da sinalização 5-HT que envolve especificamente os recetores 5-HT2A/2B/7 no pulmão. As vias de transdução de sinal que envolvem estes recetores 5-HT medeiam a fisiopatologia subjacente significativa (vasoconstrição e inflamação vascular/alveolar, fibrose e proliferação) para a HAP e a FPI. O RP5063 demonstrou prova de conceito em modelos animais translacionais que emulam IPF e PAH em humanos. A FDA dos EUA concedeu uma designação de medicamento órfão ao RP5063 para o tratamento de HAP e FPI, nos quais os estudos clínicos de fase 2 estão planeados para começar em breve. Esta apresentação analisará brevemente as terapêuticas aprovadas e as necessidades médicas não satisfeitas para a HAP e a FPI. Seguir-se-á para a compreensão atual das vias de sinalização do recetor 5-HT na patobiologia destas duas doenças e, em seguida, discutirá a farmacologia do RP5063 e a eficácia pré-clínica para a HAP e a FPI. Encerrará delineando a farmacocinética/farmacodinâmica clínica e os perfis de segurança deste composto. Publicações recentes. Bhatt L, Hawkinson J, Cantillon M, et al. (2017). O RP5063, um novo modulador multimodal do recetor de serotonina, previne a hipertensão arterial pulmonar induzida pelo Signe 5416 em ratos. Farmacologia Europeia J, 810: 83-91. 2.º Bhatt L, Hawkinson J, Canutillo M, et al. (2017). O RP5063, um novo modulador multimodal do recetor de serotonina, previne a hipertensão arterial pulmonar induzida por monocrotalina em ratos. Farmacologia Europeia J, 810: 92-99. 3. Canutillo M, Ings R e Bhatt L. (2018) Uma análise farmacocinética e farmacodinâmica populacional dos dados do estudo de fase 2 que avalia o RP5063 em doentes com esquizofrenia ou perturbação esquizoafetiva. European Journal of Metabolism and Drug Pharmacokinetics, (00) 1-13. 4.º Canutillo M, Ins R, Bhatt L. (2018). Experiência de Fase 1 RP5063: Avaliação da segurança em voluntários saudáveis normais e da segurança e farmacodinâmica de doses múltiplas durante 10 dias para doentes com esquizofrenia estáveis. Ciência Clínica e Translacional, (00) 1-10.A síntese endotelial pulmonar de serotonina através da triptofano hidroxilase 1 (TPH1) está aumentada em doentes com HAP e a serotonina pode atuar de forma parácrina nas células musculares lisas arteriais pulmonares subjacentes. tem sido implicado na patobiologia da hipertensão arterial pulmonar. “Hipótese da serotonina na hipertensão pulmonar” Nas últimas décadas tem havido um acumular de evidências convincentes de que o alvo da síntese ou sinalização da serotonina pode ser uma abordagem nova e promissora para o desenvolvimento de novas terapêuticas para a HAP a observação de que houve um aumento da serotonina plasmática em alguns doentes com HP primária associada a defeitos no armazenamento de plaquetas. A serotonina é um neurotransmissor no sistema nervoso central e um autacóide na periferia. É sintetizado a partir do L-triptofano através da atividade da triptofano hidroxilase. Os restantes 10% são absorvidos pelas plaquetas. Patologicamente, a HAP é caracterizada por vasoconstrição das pequenas artérias pulmonares e proliferação em todas as camadas da parede do vaso, bem como fibrose e inflamação. Recentemente, foi demonstrado que esta é facilitada pelas junções comunicantes mioendoteliais. A fibrose induzida pela serotonina também pode desempenhar um papel na HAP. A serotonina pode ativar os fibroblastos arteriais pulmonares e promover a fibrose adventícia através da sinalização predominante no tecido arterial medial sistémico e é expressa no PASM normal de espécies como ratos e ratinhos, mas é o recetor 5-HT1B que normalmente medeia as respostas arteriais pulmonares à serotonina em maior escala. A artéria pulmonar dos animais e do homem é que pode amplificar a acumulação de fosfatos de [3H] inositol provocados por um receptor acoplado à proteína Go e estes medeiam a proliferação induzida pela serotonina nestas células.Os restantes 10% são absorvidos pelas plaquetas. Patologicamente, a HAP é caracterizada por vasoconstrição das pequenas artérias pulmonares e proliferação em todas as camadas da parede do vaso, bem como fibrose e inflamação. Recentemente, foi demonstrado que esta é facilitada pelas junções comunicantes mioendoteliais. A fibrose induzida pela serotonina também pode desempenhar um papel na HAP. A serotonina pode ativar os fibroblastos arteriais pulmonares e promover a fibrose adventícia através da sinalização predominante no tecido arterial medial sistémico e é expressa no PASM normal de espécies como ratos e ratinhos, mas é o recetor 5-HT1B que normalmente medeia as respostas arteriais pulmonares à serotonina em maior escala. A artéria pulmonar dos animais e do homem é que pode amplificar a acumulação de fosfatos de [3H] inositol provocados por um receptor acoplado à proteína Go e estes medeiam a proliferação induzida pela serotonina nestas células.Os restantes 10% são absorvidos pelas plaquetas. Patologicamente, a HAP é caracterizada por vasoconstrição das pequenas artérias pulmonares e proliferação em todas as camadas da parede do vaso, bem como fibrose e inflamação. Recentemente, foi demonstrado que esta é facilitada pelas junções comunicantes mioendoteliais. A fibrose induzida pela serotonina também pode desempenhar um papel na HAP. A serotonina pode ativar os fibroblastos arteriais pulmonares e promover a fibrose adventícia através da sinalização predominante no tecido arterial medial sistémico e é expressa no PASM normal de espécies como ratos e ratinhos, mas é o recetor 5-HT1B que normalmente medeia as respostas arteriais pulmonares à serotonina em maior escala. A artéria pulmonar dos animais e do homem é que pode amplificar a acumulação de fosfatos de [3H] inositol provocados por um receptor acoplado à proteína Go e estes medeiam a proliferação induzida pela serotonina nestas células.