Quimioterapia: acesso aberto
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Abstrato

O RXDX-107, um éster alquil dodecanol da bendamustina, demonstra maior estabilidade e uma ampla atividade antitumoral em vários modelos pré-clínicos de tumor sólido

Martin L, Johnson M, Patel R, Walsh C, Chua P, Tindall E, Shoemaker R, Oliver J, Lin R e Li G

Objectivo: O RXDX-107 é um éster alquílico dodecanol de bendamustina encapsulado em albumina sérica humana (HSA) para formar nanopartículas. A atividade antitumoral da bendamustina em tumores malignos sólidos tem sido menos impressionante, em parte devido à curta semivida. O RXDX-107 foi desenvolvido para prolongar a semivida e melhorar a biodistribuição tecidular em relação à bendamustina, o que pode resultar numa eficácia e tolerabilidade superiores em doentes com tumores sólidos.

Desenho Experimental: A atividade antitumoral do RXDX-107 foi medida em ensaio de antiproliferação celular , modelos de xenoenxerto derivado de linhagem celular (CDX) e modelos de xenoenxerto derivado de paciente (PDX). O mecanismo de ação e as propriedades farmacodinâmicas foram medidas pelo ensaio cometa. A acumulação tumoral foi medida por um novo método LC-MS/MS.

Resultados: Em estudos antiproliferativos in vitro , o RXDX-107 apresentou citotoxicidade dose-dependente contra múltiplas linhas celulares tumorais sólidas. Embora o IC50 do RXDX-107 fosse comparável ao da bendamustina, o RXDX-107 exibiu uma morte celular mais completa. O RXDX-107 exibiu propriedades farmacodinâmicas melhoradas , incluindo uma indução mais forte de pH2AX (um biomarcador para danos no ADN) e maior formação de ligações cruzadas entre cadeias (ICLs). O RXDX-107 reduz significativamente o crescimento tumoral em modelos de xenoenxerto de CPNPC humano. O RXDX-107 também mostrou atividades antitumorais de agente único, incluindo regressão tumoral em múltiplos modelos PDX de tumores sólidos, incluindo cancro da mama, pulmão e ovário. Além disso, os dados do modo de ação exibem uma libertação lenta e sustentada de bendamustina do RXDX-107 e uma elevada acumulação intratumoral de RXDX-107.

Conclusões: Os nossos dados pré-clínicos demonstram uma potente e ampla atividade antitumoral do RXDX-107 numa variedade de tipos de tumores sólidos e apoiam o desenvolvimento clínico deste novo candidato a medicamento para o tratamento de tumores sólidos.