Jornal de Pesquisa de Tumores
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Abstrato

O tratamento sequencial de doentes com LMA com alvocidibe seguido de citarabina e mitoxantrona é altamente eficaz através de um mecanismo dependente da expressão e função do MCL1

David J Bearss

Vários estudos de fase I/II demonstraram que o alvocidibe é altamente eficaz tanto na linha da frente como na LMA recidivante/refratária quando administrado sequencialmente antes da citarabina e da mitoxantrona (ACM). Nos doentes da linha da frente, a ACM resultou numa taxa de remissão completa (RC) de 70% versus 46% de RC com ara-C e daunorrubicina (7+3). A atividade clínica do alvocidibe na LMA está significativamente correlacionada com a inibição da quinase-9 dependente de ciclina (CDK9) e com a interrupção da transcrição mediada por CDK-9. O gene MCL1 é regulado pelo controlo transcricional CDK-9 e a sua expressão é fortemente regulada pelo alvocidib. Estudos com linhas celulares de LMA para modelar o tratamento sequencial do regime de ACM mostraram que a expressão e a apoptose de MCL1 estão intimamente ligadas ao tratamento com alvocidib. Para investigar melhor a correlação da sobrevivência mediada por MCL-1, foi realizado o perfil mitocondrial (priming BH3) em 63 amostras arquivadas tratadas com ACM, retiradas diretamente da medula óssea dos doentes ou de blastos circulantes. A análise dos estados de iniciação BH3 em amostras clínicas de LMA revelou que a iniciação com NOXA foi significativamente maior em amostras de medula óssea CR (44,5% preparadas) em comparação com amostras de não respondedores (NR) (5,2% preparadas ) (p = 0,006). Sabe-se que o NOXA interage diretamente com o MCL1, sugerindo que as amostras de LMA que respondem melhor ao tratamento da MCA podem ter uma elevada dependência de sobrevivência do MCL1. A correlação entre a resposta da NOXA e da ACM é distinta dos estados de preparação que prevêem a resposta a outros regimes de ara-C em amostras de doentes com LMA. This work reveals a potential biomarker for identification of patients likely to respond to ACM and this biomarker is currently being prospectively tested in a phase II clinical trial.The successive treatment initially presented and broadly concentrated in Italy has continually shown higher destruction rates than the traditional triple tratamento. O tratamento consecutivo é outro tratamento quádruplo, compreendendo um tratamento de 10 dias em que é permitido um IBP para além da amoxicilina durante 5 dias, seguido de um IBP para além da claritromicina e de um nitroimidazol (metronidazol ou tinidazol) durante mais 5 dias. Estranhamente, esta metodologia de tratamento consecutivo pode até funcionar em territórios de elevada obstrução por claritromicina. Nos primeiros cinco dias de tratamento, as estirpes seguras para a claritromicina são mortas pelo tratamento com IBP-amoxicilina e, nos restantes cinco dias, as restantes estirpes são eliminadas pelo tratamento triplo. O tratamento consecutivo foi agora avaliado em diferentes preliminares randomizados e os resultados úteis foram confirmados em geral como para a terapia tripla padrão. Este processo resulta em elevadas taxas de aniquilação (> 90%) em diferentes países e continentes do mundo, embora geralmente não em testes controlados. Contudo, deve notar-se que pode não funcionar em todos os territórios geográficos como um processo contínuo epreliminares não completamente distribuídas da Coreia não encontraram predominância do tratamento sucessivo contrastado e dos tratamentos triplos padrão. Isto pode ser identificado com passos mais elevados de dupla obstrução aqui. Além disso, os exames anteriores mostraram taxas de destruição fundamentalmente mais baixas com o regime à base de metronidazol em contraste com o regime à base de tinidazol.