Jornal de antivirais e antirretrovirais
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Abstrato

A inibição do siRNA de TIGAR hipersensibiliza as células transformadas por papilomavírus humano à apoptose induzida por medicamentos quimioterápicos que causam stress oxidativo

Lacin Yapindi, Brenda Y. Hernandez, Robert Harrod

O subtipo de papilomavírus humano de alto risco (hrHPVs), incluindo HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 e HPV45, infetam e transformam oncogenicamente as células epiteliais e causam carcinomas de células escamosas e adenocarcinomas associados ao desenvolvimento de cancro cervical e subconjuntos de cancro vulvar, vaginal , cancros do pénis e anogenitais, bem como carcinomas da orofaringe de cabeça e pescoço, que geralmente apresentam maus prognósticos clínicos. Foi demonstrado que muitos cancros contêm níveis elevados do Regulador de Glicólise e Apoptose Induzida por TP53 (TIGAR) - uma enzima glicolítica e efetora antioxidante que frequentemente se correlaciona com um fenótipo tumoral agressivo e serve como determinante da resistência à terapia. Assim sendo, testámos se a inibição da expressão da proteína TIGAR pelo siRNA poderia sensibilizar as células HeLa transformadas por HPV18 a agentes quimioterapêuticos genotóxicos (i.e., cisplatina, etoposídeo, doxorrubicina e 4-hidroxiciclofosfamida) que induzem stress oxidativo e danos no ADN. Aqui demonstramos que o knockdown de siRNA de células HeLa hipersensibilizadas por TIGAR para concentrações baixas, de outra forma sub-inibitórias, destes fármacos e induziu marcadamente apoptose celular, em comparação com um controlo negativo de oligonucleótido de RNA mexido (scrRNA) ou um fibroblasto humano imortalizado não transformado linha celular, HFL1. É importante salientar que estas descobertas sugerem que a inibição terapêutica do TIGAR pode hipersensibilizar as células tumorais cervicais hrHPV+ a baixas concentrações de medicamentos quimioterapêuticos que induzem danos oxidativos no ADN, o que poderá potencialmente levar a resultados clínicos mais favoráveis, reduzindo os efeitos secundários adversos destes medicamentos anticancerígenos e tornando-os mais toleráveis ​​para os doentes. Os nossos estudos mostraram ainda que a inibição do siRNA do TIGAR sensibiliza as células HPV18 + HeLa à apoptose induzida pela 4-hidroxiciclofosfamida - um agente alquilante do ADN ao qual estas células foram relatadas como tendo resistência, aludindo a outro possível benefício do alvo do TIGAR em estratégias de tratamento combinatório contra cancros induzidos por vírus.