Jornal de Imunologia Clínica e Celular
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Abstrato

Os loci de suscetibilidade em C57BL/6 sle1, sle2 e sle3 contêm genes que alteram a seleção periférica das sequências CDR-H3 enriquecidas para arginina

Mohamed Khass, Peter D Burrows e Harry W Schroeder

Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune multifatorial caracterizada pela deposição de autoanticorpos de ligação ao ds-DNA em vários órgãos do corpo. Esses anticorpos resultam da falha em controlar a composição do repertório de células B. O desenvolvimento do repertório ideal de células B depende da composição de aminoácidos e das características físico-químicas no centro do sítio de ligação do antígeno, a terceira cadeia pesada da região determinante de complementaridade (CDR-H3). O controle do repertório envolve seleção positiva para aminoácidos hidrofílicos, como tirosina, e seleção negativa de aminoácidos hidrofóbicos e carregados, especificamente aqueles que contêm arginina dentro do CDR-H3. Os anticorpos anti-dsDNA presentes em pacientes com LES existem em indivíduos saudáveis, mas em níveis baixos, uma vez que as células B específicas do dsDNA são deletadas do repertório, mas amplificadas em pacientes com LES. Esses anticorpos contêm resíduos de arginina no CDR-H3, especialmente nas posições 99-102, onde são posicionados para ligar grupos fosfato carregados negativamente na estrutura do DNA. Três intervalos genômicos, a saber, sle1 no cromossomo 1, sle2 no cromossomo 4 e sle3 no cromossomo 7, foram associados à suscetibilidade ao LES. Nós hipotetizamos que o desenvolvimento de anticorpos de ligação ds-DNA no LES pode resultar da falha em controlar a composição de aminoácidos CDR-H3. Nós propusemos que os loci congênicos do LES podem ter efeitos únicos em permitir a sobrevivência/expansão de células B expressando esses anticorpos autorreativos. Nossa estratégia foi mudar a composição do CDR-H3 alterando a composição da linha germinativa dos segmentos do gene DH. Nós criamos um alelo alterado ΔD-iD enriquecido para arginina enquanto depletado de tirosina nas posições 99-102. Nós então monitoramos a influência de diferentes loci do LES no desenvolvimento e manutenção de células B portadoras de arginina CDR-H3. Essas descobertas apoiam nossa hipótese de que a seleção de células B periféricas é alterada pela presença de alelos congênicos de LES, permitindo a passagem de células B capazes de produzir anticorpos autorreativos que se ligam ao ds-DNA. Essas descobertas podem ajudar no desenvolvimento de terapêuticas para suprimir a autoimunidade no LES.