Jornal da Leucemia
Acesso livre

Abstrato

Refratariedade do tratamento aos inibidores da via na leucemia linfocítica crônica

Nawar Maher*, Samir Mouhssine, Gianluca Gaidano

As opções terapêuticas para Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) dependem de inibidores de via que têm como alvo a Tirosina Quinase de Bruton (BTK) ou Linfoma de Células B 2 (BCL2), enquanto o uso de Quimioimunoterapia (CIT) é limitado a contextos onde os inibidores de via não estão disponíveis ou acessíveis. Os biomarcadores de refratariedade ao tratamento para CIT incluem o estado não mutado de genes variáveis ​​de cadeia pesada de imunoglobulina e alterações genéticas de TP53 , NOTCH1 e BIRC3 . Mutações adquiridas dos genes BTK e PLCG2 representam os mecanismos de resistência mais comuns em pacientes que recebem terapia baseada em inibidores covalentes de BTK (BTKi). As mutações BTK mais frequentes são C481S e C481R e prejudicam a ligação do medicamento ao seu alvo. Mutações de PLCG2 promovem a sinalização do receptor de células B, apesar da inibição de BTK. Recentemente, várias mutações pontuais de BTK causando resistência adquirida a BTKi não covalente foram relatadas, incluindo T474I , L528W , A428D , M437R e V416L . Em relação aos inibidores de BCL2 (BCL2i), múltiplas mutações que afetam o gene BCL2 reduzem ou dificultam a afinidade de ligação entre o BCL2i venetoclax e a proteína antiapoptótica BCL2. A substituição G101V é a mutação BCL2 mais comum e reduz a resposta clínica ao venetoclax. Várias mutações BCL2 adicionais foram detectadas entre pacientes com LLC resistentes ao venetoclax. Curiosamente, a perda adquirida de 8p e o ganho de 1q ocorrem em uma fração de pacientes resistentes ao venetoclax e desregulam a expressão do gene antiapoptótico MCL1 . Células leucêmicas caracterizadas por perda de 8p e ganho de 1q apresentam resistência aumentada a venetoclax e exibem sensibilidade aumentada à inibição de MCL1 . O conhecimento dos mecanismos moleculares de resistência a inibidores de via pode ajudar a entender melhor o sequenciamento e a resistência cruzada de medicamentos disponíveis e pode contribuir para o design de um algoritmo de medicina de precisão a ser aplicado ao paciente individual de LLC.