Quimioterapia: acesso aberto
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Abstrato

A indução de stress oxidativo específico do tumor com dicloroacetato e auranofina pode complementar a eficácia da inibição da PARP no controlo do cancro

Mark F. McCarty

A inibição da PARP pode melhorar a sobrevivência em doentes oncológicos cujos tumores têm uma capacidade de recombinação homóloga prejudicada, como a linhagem germinativa ou mutações somáticas no BRCA. A eficácia de tal terapia deverá ser maior se a taxa a que o ADN das células cancerígenas sofre quebras na cadeia simples for aumentada. Uma vez que o stress oxidativo promove a formação de tais rupturas, medidas que aumentam o stress oxidativo no cancro – de preferência de forma algo selectiva – podem ser adjuvantes úteis à terapia PARP. Nos muitos tipos de cancro que expressam o fenómeno de Warburg, o dicloroacetato pode promover o aumento da geração mitocondrial de oxidantes, direcionando mais piruvato para a oxidação no ciclo de Krebs. A administração concomitante do medicamento para a artrite auranofina poderia aumentar ainda mais a libertação mitocondrial de peróxido de hidrogénio, inibindo indiretamente a peroxirredoxina-3, a principal fonte mitocondrial de atividade da peroxidase. O medicamento quelante de cobre tetratiomolibdato, empregado na terapia do cancro como agente antiangiogénico, pode aumentar os níveis de superóxido diminuindo a atividade da superóxido dismutase citosólica dependente de cobre-zinco. A infusão intravenosa episódica de doses elevadas de ascorbato também poderá ser empregue para aumentar o stress oxidativo no cancro e, assim, complementar a terapêutica com inibidores da PARP. O potencial do dicloroacetato, auranofina, tetratiomolibdato e ascorbato intravenoso para aumentar a eficácia retardadora do cancro do olaparibe (ou outros inibidores da PARP) pode ser avaliado em cultura celular e modelos de roedores.