Jornal de Imunologia Clínica e Celular
Acesso livre

Abstrato

A inibição da tirosina quinase regula as alterações imunológicas sistêmicas precoces e modula a resposta neuroimune na α-sinucleinopatia

Michaeline L. Hebron, Irina Lonskaya, Paul Olopade, Sandra T. Selby, Fernando Pagan e Charbel EH Moussa

Objetivos: A neuroinflamação é comum em α-Sinucleinopatias e Tauopatias; e evidências sugerem uma ligação entre a tirosina quinase Abl e a neurodegeneração. Abl regula positivamente a α-Sinucleína e promove a hiperfosforilação de Tau (p-Tau), enquanto os inibidores de Abl facilitam a depuração autofágica.
Métodos: Um modelo de α-Sinucleinopatia abrigando α-Sinucleína A53T mutante humana e exibindo aumento concomitante em p-Tau murino foi usado para determinar a resposta imunológica à inibição de Abl.
Resultados: Alterações dependentes da idade da imunidade cerebral, incluindo perda de IL-10 e níveis diminuídos de IL-2 e IL-3 foram observadas em camundongos A53T velhos. CCL2 e CCL5 cerebrais foram diminuídos, mas CX3CL1 permaneceu constantemente elevado. Camundongos jovens A53T exibiram perfis imunológicos sistêmicos e centrais diferenciais em paralelo com marcadores sanguíneos aumentados de imunidade adaptativa, sugerindo uma resposta imune sistêmica precoce. Inibidores de tirosina quinase (TKIs), incluindo nilotinibe e bosutinibe, reduziram a α-Sinucleína e a p-Tau cerebrais e periféricas e modularam as respostas imunológicas sanguíneas. Os TKIs não afetaram a IL-10 cerebral, mas alteraram os níveis de todos os marcadores imunológicos sanguíneos medidos, exceto CX3CL1. Os TKIs alteraram a morfologia da microglia e reduziram o número de astrócitos e células dendríticas, sugerindo uma regulação benéfica da microglia.
Conclusões: Esses dados indicam que a inibição da tirosina quinase afeta a neuroinflamação por meio de alterações precoces do perfil imunológico periférico, levando à modulação da resposta neuroimune à α-Sinucleína e à p-Tau.