Jornal de antivirais e antirretrovirais
Acesso livre
ISSN: 1948-5964
ISSN: 1948-5964
Karin S Ku, Derrick D Goodman, Andrew S Bae, Michael D Miller, Hongmei Mo e Evguenia S Svarovskaia
O tegobuvir (GS-9190) é um novo inibidor não-nucleosídico da polimerase NS5B do vírus da hepatite C (HCV) que inibe eficazmente a replicação do HCV em doentes infectados pelo genótipo 1 do HCV (GT). A mutação NS5B Y448H foi a mutação mais frequentemente selecionada em doentes que receberam tegobuvir. Neste estudo, empregámos a PCR específica de alelo (AS-PCR) para monitorizar a cinética de Y448H e estimar os níveis pré-existentes de Y448H em doentes infetados com VHC e células replicon. O Y448H ASPCR foi desenvolvido com um limite de ensaio de 0,5% para testar células replicon tratadas com tegobuvir e amostras de doentes GT 1 infetados com VHC que receberam 8 dias de monoterapia com tegobuvir. Através da sequenciação populacional, o Y448H não foi detetado no início do estudo em amostras de soro de nenhum dos 65 doentes incluídos no estudo. Utilizando o AS-PCR mais sensível, o Y448H foi avaliado em 62/65 doentes no início do estudo e detetado em> 0,5% em 5/62 doentes. Foram testadas amostras longitudinais de doentes para monitorizar a cinética de replicação do Y448H durante a monoterapia de 8 dias com tegobuvir. A cinética de replicação do vírus mutante foi utilizada para extrapolar uma frequência mediana de base Y448H de 0,025% (-3,6 log10). Para a seleção in vitro de células replicon GT 1b tratadas com tegobuvir, os níveis pré-existentes de Y448H foram estimados de forma semelhante em 0,015% (-3,8 log10). Os níveis pré-existentes da variante Y448H resistente a medicamentos sugerem uma redução máxima de 3,6 log10 do RNA do VHC durante a monoterapia com doses ótimas de inibidores não nucleósidos da polimerase NS5B que selecionam Y448H. Estes resultados auxiliam na previsão da resposta viral do doente e nos desenhos de estudo para melhor alcançar a resposta antiviral máxima.