Engenharia Enzimática
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Abstrato

Método altamente eficiente e controlável para sulfatação de carboidratos complexos

Chih-Wei Chang

Corpo Glicosaminoglicanos sulfatados (GAGs) são moléculas biológicas importantes, algumas das quais, por exemplo, heparina, Fondaparinux Sódio (ARIXTRA®) e Pentosan Polissulfato Sódio (ELMIRON®), estão em uso clínico há décadas. Uma etapa fundamental na preparação de carboidratos sulfatados homogêneos é o método de O- e N-sulfatação química eficiente, reproduzível e escalável. Uma dificuldade significativa que surge durante as tentativas de sulfatar substratos polifuncionais usando abordagens convencionais é a conversão incompleta e o resultado imprevisível. Nesta apresentação, descrevemos um novo método de sulfatação química [1] aplicado com sucesso à O- e N-sulfatação de uma ampla gama de substratos para síntese de uma biblioteca de fragmentos discretos de heparan sulfato homogêneos variando de mono a octa-sacarídeos que foi explorada para descobrir as interações de ligação específicas de fragmentos de GAG ​​puros com proteínas e em complexos metalorgânicos [2,3,4]. Enquanto isso, exploramos esse novo método para adquirir uma biblioteca de miméticos GAG densamente sulfatados como inibidores potentes da infecção EV71 [5]. Também estendemos com sucesso esse novo protocolo para sulfatar um substrato de poliol em uma escala de 232 gramas no laboratório acadêmico e transferimos a tecnologia para a produção de GMP (escala de 7 kg) de um candidato a fármaco líder atualmente em um ensaio clínico humano para desenvolvimento terapêutico contra sepse.