Engenharia Enzimática
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Abstrato

Triagem in silico para identificação de novos inibidores de Aurora Kinase por meio de docking molecular, simulações dinâmicas e abordagens de hipóteses baseadas em ligantes

Sidra Batool, Saba Ferdous, Mohammad A. Kamal, Hira Iftikhar e Sajid Rashid*

Os membros da família Aurora quinase estão envolvidos em uma ampla variedade de eventos do ciclo celular, incluindo separação do centrossomo, citocinese, formação do cinetocoro, montagem do fuso, segregação cromossômica e dinâmica dos microtúbulos. Normalmente, a disfunção das proteínas Aurora está associada à aneuploidia, morte celular e parada mitótica, levando à tumorigênese. Isso estimulou um vasto interesse em identificar inibidores de pequenas moléculas farmacologicamente ativas das proteínas Aurora. Neste estudo, isolamos quatro novos inibidores por meio de análises de triagem e encaixes virtuais. Esses fatos foram postados posteriormente por simulações de dinâmica molecular para monitorar suas estabilidades de ligação no sítio de ligação do ATP. Para auxiliar na caracterização de novos e mais potentes inibidores para Aurora quinases, exploramos características selecionadas de nosso conjunto de dados de ligantes por meio da abordagem de modelagem de farmacóforo baseada em ligantes. O melhor modelo de farmacóforo foi então empresário para realizar triagens virtuais de bibliotecas isoladas dos bancos de dados Princeton e Uorsy. Com base em características comuns de farmacóforos, regra dos cinco de Lipinski, propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação, os acertos foram pré-selecionados e refinados por dockings moleculares. Finalmente, os compostos selecionados foram validados com base em capacidades de ligação, pontuação de consenso e valores de atividade. Propomos que os novos inibidores descritos neste estudo possam justificar a caracterização no design de chumbo ativo para estudos clínicos que podem servir como medicamentos anticâncer no futuro.