Jornal de Imunologia Clínica e Celular
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Abstrato

Anticorpos anti-proteína citrulinada como novos medicamentos terapêuticos na artrite reumatoide

Renato GS Chirivi, Guido J. Jenniskens e Jos MH Raats

Desenvolvemos um novo tratamento baseado em anticorpos para artrite reumatoide. Em um modelo murino de artrite induzida por anticorpos de colágeno, anticorpos antiproteína citrulinada (ACPAs) previnem o início e/ou exacerbação da inflamação e previnem ou reduzem fortemente os danos nas articulações. Para o desenvolvimento desta nova terapia, focamos em epítopos de peptídeos citrulinados específicos para artrite reumatoide. Um número crescente de estudos indica que modificações de argininas em resíduos de citrulina são responsáveis ​​pelo desencadeamento inicial da autoimunidade e pela quebra da tolerância. Identificamos um subconjunto de ACPAs recombinantes humanos que previnem o início da inflamação em modelos murinos de artrite induzida por colágeno e artrite induzida por anticorpos de colágeno para artrite reumatoide. A administração terapêutica desses anticorpos resultou na interrupção da inflamação e preveniu um aumento adicional da resposta inflamatória. A administração profilática preveniu significativamente o início da inflamação. A análise histológica de articulações inflamadas de camundongos tratados com ACPA revelou uma diminuição significativa nos danos nas articulações, em comparação com animais de controle. Para identificar o epítopo terapêutico diferenciador reconhecido pelo ACPA terapêutico (tACPA), realizamos imunoprecipitações comparativas com ACPAs terapêuticos e não terapêuticos usando lisados ​​de células HEK-293 deiminadas por PAD4 humano, seguido por análise de espectrometria de massa. O epítopo peptídico diferenciador que é reconhecido apenas por tACPAs é um domínio citrulinado de Histona-2A. Uma segunda geração de anticorpos foi selecionada contra esse domínio por meio de exibição de fagos e geração de hibridoma. A segunda geração de tACPAs foi composta por inibidores ainda mais potentes da resposta inflamatória. Aqui, descrevemos a identificação de uma série de anticorpos direcionados contra um epítopo citrulinado presente na histona-2A murina e humana. Em modelos de camundongos para artrite reumatoide, demonstramos que esses tACPAs exibem uma forte atividade anti-inflamatória e previnem a ocorrência de inchaço e danos articulares. Propomos o anti-histona-2A tACPA como um novo tratamento terapêutico para pacientes com artrite reumatoide.